生成疗法设计

基于人工智能的生物制药构思引擎

为患者提供新的治疗方法是困难的、昂贵的和耗时的。开发一种药物并将其推向市场的平均成本约为 30 亿美元，可能需要 12-14 年的时间。药物发现阶段约占总成本的三分之一，需要合成数千个分子，并且需要长达 5 年的时间来开发单个临床前先导候选药物。此外，进入 I 期试验的化合物中只有 10% 真正获得批准。我们相信人工智能 (AI) 有可能加快发现阶段并显着降低发现成本。作为一个额外的好处，人工智能可以帮助科学家将更高质量的化合物送到诊所，从而降低失败率。分子科学和机器学习的最新进展，加上强大的云计算平台的可用性，正在将这种潜力变为现实。

BIOVIA Generative Therapeutics Design (GTD) 通过自动化虚拟创建、测试和选择新型小分子来改进和加速主要候选设计。基于云的解决方案采用先进的人工智能/机器学习技术，帮助科学家决定下一步要制造什么分子——有助于指导药物发现过程并优化研发产出。

主动学习

主动学习是机器学习中的一个专业，其中计算（“虚拟”）和实验（“真实”）相结合——使科学家能够以最有效的方式找到最佳答案。以小分子先导发现为例，药物发现团队从基于少量数据（例如几十种化合物的分析结果）构建的初始模型开始。然后他们使用这个模型来建议可以改进他们模型范围的新化合物。当他们合成和分析一系列新化合物时，新的训练数据可用于重新训练和改进模型。以这种方式迭代更新模型是使用最少迭代优化设计的成熟方法，从而缩短整体发现时间。随着模型范围和质量的改进，为实现所需的目标产品特征 (TPP) 推荐的化合物将变得更加多样化，并且更有可能获得成功。

人在环人工智能

Generative Therapeutics Design 迭代生成数千个虚拟分子，探索广阔的化学设计空间以获得最佳的新型先导候选物。由于先导优化是一项多目标优化挑战，该系统会评估和平衡重要的目标特性，例如药物活性、溶解性、肝毒性、药物可用性和代谢稳定性，以及可能的合成难易性、可开发性和知识产权考虑因素，例如可专利性。

工作台化学家可以提供对该过程的专家见解，补充机器预测并影响后续设计迭代。我们使用术语“增强智能”来表示这个“人在回路”的概念。人类智能与机器智能协作，以更快、更准确地获得结果。

实验室在环人工智能

当然，科学家还需要在实验室中验证有前景的结构。这种“实验室在环人工智能”结合了无偏见机器学习方法的优势、现实世界的实验以及科学专家的知识和经验。

作为设计过程的一部分，系统将能够考虑可从第三方供应商或合成公司购买的试剂，因此组织在与内部实验室或外包合作时可以最大限度地减少周转时间和/或成本合同研究机构。

持续的复合测试提供额外的训练数据以改进预测模型。这一关键的主动学习过程与现实世界的测试相结合，扩大了模型的范围，允许后续迭代探索新领域。这个过程一直持续到药物化学家找到符合 TPP 的化合物。

建模与仿真

建模和仿真可以补充自动化机器学习方法。计算化学家可以根据第一原理对复杂系统进行建模，并获得在通过台架实验获得时需要更长的时间和更多的成本的见解。例如，药效团评分、分子对接和自由能扰动 (FEP) 等方法可以帮助科学家从三个维度预测所提出的药物分子是否以及如何与与疾病有关的蛋白质相互作用。科学家们将能够自动化这些方法并将它们作为衍生式设计过程的一部分运行。

案例研究

使用 BIOVIA Generative Therapeutics Design，一家美国大型制药公司能够从最初的一组项目化合物中构建一系列高质量的机器学习模型。基于这些模型，该系统提出了一系列化合物，用于下一轮的合成和测试。该系统迅速从他们的项目化合物中“学习”了非典型的结构基序，但被认为对其特定的治疗目标很有价值。药物化学家还可以指定起始化合物的哪些部分需要保持不变，以利用这些化合物周围更窄的化学空间。这产生了一组具有熟悉合成路线和改进的 TPP 的新提议的虚拟化合物。

最终，药物化学家发现系统提出的大约 80% 的化合物符合预测的特性曲线，并且一种化合物符合完整的目标产品特性曲线。 化学家的反馈是，大多数提议的化合物令人鼓舞，因为它们在结构上与已经考虑的化合物相似。更有趣的是，提议的化合物的一个子集在结构上是新颖的，是他们使用传统方法不会考虑的化合物。这就是生成疗法设计显示出真正价值的地方——在这些化学家通常研究的领域之外提出化合物。

三个要点

生成疗法设计可以成为有效的构思引擎 e 适用于制药、生物技术甚至农化领域的化学家。该系统可以为科学家们提供关于下一步合成什么的新想法，并帮助他们进行超出他们通常观察范围的研究。它可以培养他们的直觉并帮助他们以不同的方式思考化合物。
生成疗法设计可以加速主要候选药物的开发 — 提高分子质量、降低实验成本并缩短发现时间。通过帮助仅将最有希望的候选药物推进临床试验，该系统可以潜在地为药物开发和其他项目节省数百万美元的研究资金。
化学家与人工智能/机器学习合作取得最佳结果。 通过生成疗法设计，科学家和人工智能算法相辅相成。科学家可以方便地使用算法，提出自己的设计并充分利用他们的直觉来获得最佳结果。