预测有机酸pH依赖性解偶联毒性:生物物理筛选工具

线粒体是细胞动力站。通过氧化营养,它们在线粒体内膜跨侧建立质子梯度。这种电化学“电池”是ATP——生命通用能量货币——的直接来源。
如果“解偶联剂”破坏这个精调系统会怎样?
解偶联剂如电短路:跨膜穿梭质子,坍塌梯度。储存能量以热释放,ATP合成停滞。
结果取决于剂量。低水平细胞可上调代谢补偿。高浓度下,ATP丢失、过量热、梯度坍塌可能致死。
历史上,解偶联剂2,4-二硝基酚(2,4-DNP)曾作为抗肥胖剂在1930年代上市,但严重过量毒性——包括死亡——导致撤市。今天,研究者寻求温和解偶联剂的治疗潜力,也认识到非靶向解偶联可能在无关药物候选物中出现。早期检测此类毒性减少晚期脱落、降低开发成本。
预测解偶联活性的机制模型
现有预测模型多为经验性且限于训练集结构相似化合物。且很少考虑pH等环境因素,后者可显著改变解偶联效力。
为填补空白,弗里德里希·席勒大学(UFZ)毒理学研究所科学家开发生物物理模型,直接从化学结构预测有机酸pH依赖性解偶联毒性。方法结合BIOVIA COSMOtherm和TURBOMOLE计算生成关键参数:pKa值、膜渗透性、二聚体稳定性常数。这些描述符输入基于量子化学和COSMO-RS连续溶剂化模型的机制框架。
因模型基于第一性原理计算而非拟合数据,它提供适用于多元化学类和实验条件的通用筛选工具,实现潜在解偶联风险早期识别。
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