下一代生物疗法的计算机设计

在过去的二十年里，生物治疗药物在制药研发领域迅速发展。事实上，这段时间最成功的一些治疗方法是生物制剂，极大地改善了以前疑难杂症患者的治疗效果。这是由于它们的特异性：抗体和抗体样实体使研究人员能够以前所未有的精度靶向单个细胞。此外，由于蛋白质构成了这些实体的基础，因此团队正在利用其模块化结构来攻击多个表位并提高它们在更大患者群体中的功效。

由于这种潜力，组织越来越多地将他们的管道转移到新的生物治疗实体上。 CAR-T 疗法和 CRISPR-Cas9 基因编辑等新兴技术提供了更多希望。然而，随着模式数量的增加，研发的复杂性也在增加。为了使这个机会成为现实，组织需要打开通向现代in silico的大门技术。

新型抗体生物疗法

抗体疗法已成为当今研发管道多样性的典型代表。最初基于人免疫球蛋白 (Ig) G，对该“基本”公式的修改导致了探索双特异性、三特异性、DARPins、双抗体、三体甚至骆驼和鲨鱼 Ig 蛋白的项目。

每种类型都有自己的优点和缺点，但开发和优化这些模式仍然是一个重大挑战。要取得成功，候选人必须在临床浓度下对一个（或多个目标）具有特异性，不会引发免疫反应并具有足够的理化特性（即溶解度或粘度）。事实上，这对“传统”单克隆抗体的开发来说仍然是一个挑战。因此，在研发过程的早期了解蛋白质-靶标相互作用并确定潜在的制剂问题可以大大改善结果。

为此，研究人员正逐渐转向 in silico 技术来表征和改善候选者的表现。例如，ΔΔG 的计算可以评估突变的影响，有助于改善蛋白质结合。同样，空间电荷映射等方法可以识别蛋白质聚集的风险区域。这些方法以及更多方法可以指导研发，将昂贵的物理实验集中在更有可能成功的项目上。

CAR-T 疗法：全细胞生物疗法

CAR-T 细胞作为治疗癌症的新研究领域显示出巨大的希望。这些生物疗法利用人体的自然免疫反应进行极其精确的攻击。在这种情况下，研究人员设计了定制的嵌合抗原受体 (CAR)——特别是与抗原结合的受体部分，称为单链可变片段 (scFv)——以帮助 T 细胞根据特定目标识别和杀死患病细胞，像CD19。在治疗过程中，从患者身上收集 T 细胞，进行基因改造以产生用于该疾病的 CAR，然后重新注入患者体内。

迄今为止，FDA 已批准 CAR-T 疗法用于治疗某些类型的淋巴瘤和其他相关血癌。然而，将其范围扩展到其他疾病领域仍然是一项艰巨的挑战。每个 scFv 必须针对每种抗原精确定制；否则，治疗可能会无意中针对健康组织。

再次，在硅片 技术可以帮助研究人员了解候选 scFv 与其靶标之间分子间相互作用的细微差别。研究人员可以将这些蛋白质对接在一起，以更好地了解它们的结合机制并优化它们的性能。这与新抗原的结构知识相结合，可以显着扩大 CAR-T 疗法的范围。它可以为治疗艾滋病毒和曲霉病等真菌感染等多种疾病的新方法打开大门。

推进生物治疗设计

2020 年虚拟 BIOVIA 会议上的生命科学建模与模拟轨道深入探讨了小分子和大分子疗法设计的最新发现。本博客总结了 Anne Goupil-Lamy 博士的部分演讲，她介绍了文献中最近的例子，展示了 BIOVIA Discovery Studio 如何帮助创建新型抗体模式、CAR-T 疗法、CRISPR-Cas9 编辑等。