纳米材料增强再生医学

谁没看过一部人在被枪杀或刺伤后可以再生身体的电影？

一个著名的例子是金刚狼的自我修复。尽管我们距离实现这样的壮举还有一段距离，但有时正是这些幻想推动了科学进步，也许很快，我们就能实现它们。

朝着这个方向迈出的一大步是生产人造组织来替代已经丢失或不再起作用的天然组织，例如钛假体。

然而，要达到漫威人物的身体再生水平，我们需要提升一个档次，将我们的技术提升到一个新的水平；看来我们已经开始行动了。

科学家们开发了一种新的策略，通过使用基于纳米材料的方法来控制细胞的生长、免疫反应和组织重塑，帮助人体再生自己的组织。

这一激动人心的新科学领域被称为再生医学 .

让我告诉你更多吧！

纳米材料与再生医学有什么关系？

在我们之前的一篇文章中用于癌症检测和治疗的先进磁性纳米粒子 ，我们看到当一种材料被缩小到非常小的尺寸时，它可以获得完全不同的特性。科学正日复一日地为这些纳米技术特性寻找新的应用。

纳米材料的一大前景是能够通过将它们与人类生物分子（抗体、细胞因子、激素等）结合来“调节”免疫反应。

但是这个“调制”是什么意思呢？

控制免疫反应

免疫系统是我们身体的军队。与任何军队一样，士兵不仅用于攻击和破坏，还用作支持资源。例如，免疫系统处理各种突发事件，如受伤后组织更新，并通过消除代谢毒素或有害外来物质来帮助控制环境失衡。

这种控制或调节是由无数的生物分子（例如细胞因子、白细胞介素和激素）精心策划的，这些分子的浓度向细胞发出信号，告诉它们在任何时候应该如何表现。

例如，当我们在病人身上使用人造材料来覆盖烧伤时，希望它最终能融入病人的身体。具体来说，我们希望患者的细胞在新材料中定殖并生长，最终被患者自身的组织所取代。

不幸的是，免疫系统经常将这种材料识别为与我们身体无关的实体，并试图通过称为纤维化的过程在其周围形成由纤维结缔组织组成的墙来隔离它。这是一种缺乏细胞但富含在结构上支持细胞的分子（如胶原蛋白或纤维蛋白等大分子）的材料。它具有与原始组织显着不同的特性。你们中的许多人会认识到与普通皮肤相比，疤痕组织的感觉有多僵硬。位于关节的疤痕甚至会阻碍其运动。

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图 1 伴有关节挛缩的肥厚性瘢痕形成 Aarabi S, Longaker MT, Gurtner GC (2007) 烧伤和外伤后肥厚性瘢痕形成：治疗的新方法。 PLoS Med 4（9）：e234。 doi:10.1371/journal.pmed.0040234 - http://www.plosmedicine.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pmed.0040234

在我之前的文章中强调从 PLA 到生物打印：医疗领域的科幻工具 ，应对免疫系统排斥的一种策略是使用生物材料从分子（例如胶原蛋白）构建支架（由患者自身细胞定植的支持结构）。不幸的是，如果我们植入一个仅由胶原纤维组成的支架，身体最终会重新吸收这种材料，并且在最好的情况下，会用纤维化代替它。

如果我们想制造“人造疤痕”，例如在疝气后修复腹壁，这可能会让我们感兴趣；我们可以在其中使用由聚 4-羟基丁酸酯 (P4HB) 制成的 Phasix™ Mesh 来修补墙壁缺陷。

为了实现任何植入物的功能整合，我们必须推动细胞分化（即赋予每个细胞特定的类型和功能）并避免免疫系统排斥植入物的可能性。我们可以通过使用纳米材料作为“载体”来传递生物分子并作为驱动这一过程的信号来做到这一点。

但是，如果我们可以将这些生物分子固定或引导到我们想要的任何地方呢？

我们可以控制免疫系统吗？

例如，纳米材料和抗体的结合可用于增强免疫反应，如抗击癌症（抗体修饰的氧化铁纳米颗粒）。

一些纳米材料本身已经对免疫反应具有直接抑制或刺激作用（取决于材料）（贵金属、金属氧化物纳米颗粒、氧化铈或树枝状大分子是一些例子）。因此，通过简单地用这些纳米粒子覆盖植入物的表面，我们实际上可以阻止免疫系统对其进行攻击。 [1]

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图2 对免疫反应具有直接抑制作用的纳米材料 Ngobili Terrika A, Daniele Michael A. Nanoparticles and direct immunosuppression.1 May, 2016 Experimental Biology and Medicine 106 卷：241 期：10，页数：1064-1073； https://doi.org/10.1177/1535370216650053 https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/1535370216650053

将纳米材料和生物分子固定在植入物表面的策略

正如我们已经提到的，想要对植入物表面进行涂层有两个主要原因：要么增加其生物相容性（以防止免疫系统攻击它），要么修复刺激和指导细胞增殖的生物分子（以取代植入患者自身组织）。

我们已经在从 PLA 到生物打印：医学领域的科幻工具 .这种支架仍处于研究阶段，但我们可能开始看到它们进入临床实践只是几年的事情。

提高异物的生物相容性是该行业当前的必要条件。为了确保人体不会排斥植入的生物材料，我们必须将调节免疫系统的涂层（纳米材料或生物分子-纳米材料复合物）粘附在植入物的表面。因此，当免疫系统的细胞过于靠近它时，涂层会抑制细胞并防止在植入物周围产生炎症反应。

但是我们怎样才能制作这样的涂层呢？

基本上有两种方法可以将涂层“粘附”到植入物上：非共价固定和共价固定。

非共价固定 (NCI)：

NCI 是最简单和最便宜的植入物涂层策略，但它在很大程度上取决于植入物材料的亲水性。它基于静电荷，会在我们植入的材料和涂层之间产生吸引力。

这种方法提供了生物分子的快速释放，因此当我们对突然但短暂的反应感兴趣时，它是最方便的。此外，它最大的优点是制造成本低。

NCI 可以通过吸附（尺寸介于 500 和 1 mm 之间的微小颗粒粘附到表面）或截留（颗粒截留在多孔基质中）来施加。 [2]

在包埋中，基质由角叉菜胶、部分水解胶原蛋白（明胶）、海藻酸盐、琼脂或三乙酸纤维素等水溶性聚合物制成。[2, 3]

但是当植入物材料是亲水的而生物分子是疏水的（反之亦然）时会发生什么？

一个简单的想法可能是一个有效的解决方案：生物分子的封装！

封装在生物分子的封装中，可以很容易地使用聚合物进行封装，例如琼脂糖、聚乙二醇 (PEG) 或聚 (N-乙烯基吡咯烷酮) (PVP)。

这种方法的一个例子是使用填充有注入生物分子的琼脂糖凝胶溶液的聚砜支架来引导神经纤维的再生并减少炎症[4]。

此外，如果支架不是很亲水，固定生物分子的最佳策略是通过称为水包油包水（或双乳液）的过程将其封装在单独的水相中。我们也可以使用有机溶剂在材料表面进行直接吸附。

广泛用于固定激素因子甚至药物等生物分子的疏水聚合物的一个例子是聚乳酸-乙醇酸共聚物 (PLGA)。

共价固定 (CI)

共价固定包括在我们的特定生物分子和使用我们所谓的交联剂制成植入物的聚合物之间建立不可逆的键；这些是对物理条件（热、光……）起反应的化合物，并帮助我们建立一种可以将例如一个聚合物链连接到另一个聚合物链的键（我们可以将它们想象为使用光或热闭合的枷锁连接两种聚合物）。

这种方法对免疫系统的突然影响要小得多，尽管它的持续时间要长得多；因此，当我们对长期稳定的响应感兴趣时，最好使用它。

这种方法的主要优点是它允许我们进行分层组织分化。这意味着我们可以针对不同的因素在支架中设计不同的结合点，从而创建具有不同生物分子浓度的区域来促进不同结构的组织。

作为基础元件，可以使用胶原蛋白-糖胺聚糖（CG）支架（使用碳二亚胺作为交联剂，因为其表面普遍存在NH2基团）。

共价固定的一个例子是聚乙烯亚胺 (PEI) 与肝素共轭以形成一个鞘，以提高 NiTi 合金表面的生物相容性 [5]。

近年来越来越重要的一种交联方法是使用丙烯酸酯来聚合 PEG 水凝胶。丙烯酸酯是对紫外线敏感的官能团。这些基团可以添加到肽（或其他生长因子）中，从而通过由聚合物-生物分子杂化物组成的支架的光聚合来指导合成。将该过程与 3D 打印相结合，为我们的支架提供结构模式的可能性正在使光聚合成为固定生物分子最相关的方法之一。

还设计了替代光刻工艺，例如，弗劳恩霍夫界面工程和生物技术研究所使用的方法包括使用二苯甲酮 (BP) 将生长因子附着到 CG 支架上。 [6、7]

另一个更具选择性的目标是 SH 基团，因为它相对于 NH2 基团的普遍性较低。基于巯基的交联剂被广泛用于制造涂层，抑制补体（免疫系统的一个非常重要的组成部分）对我们的移植物的激活[8]。

<图>

图 3 共价结合酶固定的例子 Fu J, Reinhold J, Woodbury NW (2011) Peptide-Modified Surfaces for Enzyme Immobilization。公共科学图书馆一号 6（4）：e18692。 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0018692 https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0018692

结论

因此，显然有不同的策略可以将生物分子固定在材料表面以控制免疫反应或分化过程。

在选择一种固定方法之前，重要的是要了解您将要使用的材料的特性以及您想要实现的生物分子释放曲线。最好的方法是结合不同的结合方法，记住免疫系统不具有静态特性。它显示了随时间的动态变化。

如今，使用纳米材料（或纳米材料-生物分子复合物）来增强植入物的生物相容性的植入物涂层被广泛使用。然而，这一事实与制造具有分层浓度的封装或结合生物分子的支架的情况形成鲜明对比。尽管在这一领域开展了大量活动，但如今提供这些支架的公司并不多，而且在将这些产品推向市场之前还有很多监管措施需要解决。

这意味着我们将不得不再等一会儿才能进行完全的无疤痕愈合。但是，等待的时间很可能不会很长。这项很有前途的技术可能会在几年内用于日常医疗实践。