先进显微镜细胞标记技术实现全身成像

医学成像可显现肉眼不可见的体内过程结构。科学家用成像研究细胞器官复杂功能，寻找更好疾病检测治疗方法。日常医疗中，体内图像帮医生诊断疾病、监测疗效。为描绘体内特定过程，研究者开发新技术标记细胞/分子，使其发射体外可检测信号并转化为有意义图像。明斯特大学研究团队现将显微镜用的细胞标记策略——SNAP-tag技术——改用于正电子发射断层扫描（PET）全身成像。

该法两步标记细胞，适用完全不同细胞类型如肿瘤和炎症细胞。第一，基因改造细胞表面产生靶向细胞独有的SNAP-tag酶。酶再与合适SNAP-tag底物接触。底物标记信号发射基团，化学结构使酶识别并裂解，将信号发射基团转移到酶上。过程中酶被修饰失活，信号发射基团紧密偶联其上。研究者称SNAP-tag酶通过生物活性自我标记——极快且不干扰生物体自然过程。

显微镜用荧光染料标记细胞，但多不适合全身成像，因信号被较厚组织层散射无法测量。为解决此问题，科学家用放射性信号发射基团氟-18合成新SNAP-tag底物。团队成功向小鼠注射该底物标记肿瘤细胞，通过PET成像显现肿瘤。

该技术开启用不同成像模态、不同时间阶段可视化基因编码细胞的前景——研究者称多尺度成像。虽氟-18放射性信号稳定性短，但第二标记步骤可重复，同一细胞可数天数周反复可视化。

显微镜高细节可研究单细胞通讯。全身成像大局视角让科学家评估细胞作为整体器官系统功能。时间或揭示个别细胞类型在炎症开始、持续、消退中的作用。研究者称结合所有信息可理解身体如何连接。

下一关键步骤：测试需多少细胞得足够强信号，能否可视化生物体内移动细胞——特别是免疫细胞。若持续成功，该技术对未来免疫疗法研究可能重要：体内免疫细胞实验室基因改造以对抗特定疾病。此疗法已用于癌症治疗，潜力治疗炎症疾病。成像可助开发改进此类治疗。

科学家首次在学术研讨会展示结果时惊讶发现——图宾根同事同场展示类似研究。两团队独立产生同一核心想法：氟-18标记SNAP-tag底物。化学实现不同，但用相同生物模型系统测试，得出相似发现。图宾根团队开发新标记法研究癌症免疫细胞，明斯特团队聚焦炎症疾病，研究互补性极佳。

像所有SNAP-tag底物，新分子基于苄基鸟嘌呤，科学家连接放射性同位素氟-18，后者理想适配PET成像。目标：用几个快速步骤设计合成以获最强信号。因氟-18半衰期短，放射性每110分钟减半。初期发现氟-18未连接到分子期望位置。苄基鸟嘌呤似对直接氟-18标记过敏。故研究者先标记不敏感小分子——氟乙基叠氮——再经点击反应（极快高选择性）连接苄基鸟嘌呤。

科学家先查合成底物接触血液试管中稳定性，再细胞培养实测细胞与底物相互作用。比较基因植入SNAP-tag酶的人类肿瘤细胞与无酶细胞。清晰见放射性仅被产生酶的细胞摄取。最后因分子在活体复杂生物环境行为无法完全用细胞培养或人造器官模拟，团队开展针对性小鼠研究。展示底物注射血液后极快分布全身，并鉴别排泄途径。对比有无SNAP-tag酶肿瘤细胞在活体对底物反应。肿瘤细胞植入小鼠皮下，检查后取出经自显影确认结果。