超越 ALCOA+：欧盟 GMP 检查的数据完整性标准

所有在欧盟 (EU) 内分销的药品制造商都必须遵守良好生产规范 (GMP)。 GMP 检查由欧洲药品管理局 (EMA) 与欧盟委员会合作协调，评估药品是否具有高质量、是否适合其预期用途以及是否满足营销和/或临床试验授权要求。

GMP 检查可以是例行检查（定期安排）或“有因”检查（怀疑不合规情况）。无论哪种方式，如果您现在还没有准备好完美的数据集，那就已经太晚了。

在本文中，我们将探讨数据完整性对于欧盟 GMP 合规性意味着什么、检查员如何评估数据完整性以及许多工厂遗漏的九个合规性差距。然后，我们将探索提高合规性的最佳策略和工具。

什么是数据完整性？为什么它对于欧盟 GMP 合规性很重要？

在 GMP 合规性背景下，数据完整性是指在欧盟测试、制造、包装、分销和/或监控药品时创建的所有数据和文档的准确性和一致性。

监管机构使用数据记录来评估药物的有效性、安全性和质量。 这就是为什么数据完整性如此重要； 为了促进基于证据的决策，所有数据都必须足够清晰和有条理。

EudraLex 是欧盟医药产品法规和指南的官方汇编，指出数据完整性要求工厂使用质量管理体系 (QMS)——一个由与质量控制相关的流程、文件和责任组成的正式系统。 由于数据类型如此繁多，大多数制造商依靠软件工具来管理收集、存储和组织。

ALCOA+ 和数据完整性基础知识

大多数维护和质量团队都熟悉数据完整性的可追溯、清晰、同步、原始、准确 (ALCOA) 原则：

• 归属 (A)： 每项任务及其相关数据都与执行该任务的个人明确关联。

• 清晰（L）： 人类、计算机或两者都可以读取和解释这些数据，这些数据将被永久保留。

• 同期 (C)： 执行任务时会创建实时数据。

• 原始 (O)： 数据保持其原始格式，保留内容和含义的经过验证的副本除外。

• 准确 (A)： 数据是所执行任务的真实记录（包括确保所有工具和设备产生准确的记录）。

美国食品和药物管理局 (FDA) 在 20 世纪 90 年代首次开发了 ALCOA。但在 2010 年代，FDA 增加了额外的原则：

• 完成： 数据完整呈现，没有任何遗漏。

• 一致： 文档按时间顺序排列有序。

• 持久： 组织将数据保留在足够耐用的介质中所需的时间（不同地区的监管机构可能有所不同）。

• 可用： 文档始终易于访问。

包含这些新原则的更新版本称为 ALCOA-CCEA 或 ALCOA+。

根据国际制药工程学会 (ISPE) 的说法，自 2023 年以来，专家们一直在讨论添加另一个 + 以扩展完整性和可用性：

• 可追溯性： 数据存储条件、审查和修订都得到清晰跟踪。

可追溯性已成为欧盟 GMP 第 I 部分第 1、5 和 8 章中概述的要求。 虽然迄今为止尚未成为 ALCOA+ 的一部分，但最近修订的欧盟 GMP 第 4 章在即将发布的更新（称为 ALCOA++）中正式引入了可追溯性。

GMP 检查员如何评估数据完整性合规性：假设与现实

为了保持合规性，仅仅保留正确的文档并遵循 ALCOA+ 原则是不够的。 要获得 GMP 证书，您必须满足产品使用案例的所有适用法规和指令：人类使用、兽医使用和/或研究性医药产品。

但许多工厂对监管合规检查员的要求做出了假设，这些假设与检查员的真实目标不同。

完成并记录维护任务

• 假设：  完成并记录所有计划任务就足够了。

• 现实： 检查员想知道您执行特定 PM 任务的原因、执行频率（以及选择该频率的原因）、如何评估关键性、使用什么流程来评估 PM 程序的相关性和重要性以及审核程序的频率  - 换句话说，重要的不仅仅是“什么”和“何时”，还有“为什么”和“如何”。

调整流程

• 假设：  如果技术人员完成并记录了所有任务，则可以跨团队或地点修改清单和流程。

• 现实：  一致性是关键；即使是很小的偏差也会影响质量、安全和完整性，从而影响控制和合规性。

建立审核跟踪

• 假设：  审计跟踪等于数据完整性。

• 现实：  数据完整性需要安全存储、访问控制和定期审核，这意味着即使是准确、完整的审计跟踪也可能缺乏完整性。

使用 CMMS/EAM 进行质量管理

• 假设：  使用 CMMS/EAM 软件可确保合规性。

• 现实：  您的 CMMS/EAM 可以帮助存储和组织数据，但它的合规性取决于您的数据管理流程。您必须遵循、审查、修订并记录对这些流程的更改，以保持合规性。

检查员将审核您的数据和记录保存系统，但完整性并不止于此。检查还评估用户行为、决策和流程控制证明。

许多团队都忽略的 9 个合规差距

为了准备药品 GMP 合规性检查，您需要超越生产线。 许多组织专注于供应、生产、安全和质量保证测试，但高估了它们在其他领域的成熟度。

1. 组织结构图或团队资格不合规： 检查员审查组织结构图（组织结构图）以评估团队规模、经验和资格。他们还要求记录每个团队成员的角色和职责。 如果没有这一点，您的操作、程序和数据的完整性都会受到质疑。
2. 培训不足：  工厂必须对新团队成员进行质量管理体系和特定角色职责方面的培训，而现有人员应定期接受在职培训。 团队必须记录所有培训，部门负责人必须定期评估培训计划的有效性。 培训计划不足表明可能无法保持数据完整性。
3. 设施维护低于标准：  由于在制造和质量控制过程中非常小心，许多工厂忽视了适当的维护。 安排安全设备检查和更换，维护暖通空调以调节湿度和温度，并保持设施清洁以实现安全、可靠的运行。 无效的设施维护会损害您的生产环境，影响质量控制。
4. 设备维护不良：  设备维护不当可能会生产出不一致、低质量甚至不安全的产品。 此外，设备故障和故障会影响正常运行时间，甚至会危及团队安全。 因此，请务必清洁、校准和维护所有设备，并记录每项任务。 如果没有适当的维护，设备可能会发生故障，甚至会导致自动生成的数据变得不可靠。
5. 缺少维护流程的文档：  GMP 检查员评估的不仅仅是制造药品的质量和安全性。工艺文件是 GMP 的核心要素，其中包括维护策略和程序。保留所有维护流程的清晰、更新的文档，以保持合规性。 没有它，您就无法证明您对标准流程的遵守或背后的理由。
6. 校准和维护记录不足： 严格的校准标准可保护最终用户免受不一致和不安全产品的影响。并非所有团队都将校准记录与维护记录一起存储，这带来了损害数据完整性的可用性挑战。将校准和维护记录集中在 CMMS/EAM 软件中，以提高一致性、可用性和整体合规性。
7. 未能进行内部审计： 正式的 GMP 检查并不是唯一需要的审核。制造商还必须执行、跟踪并建立书面的内部检查和审核程序。这包括检查所有设施、资产、工具、流程、文件和员工证书。大多数工厂必须至少每年进行一次此类审核。
8. 不合规的电子记录保存： 欧盟  GMP 附件 11 规定了计算机化文档系统和软件，以提供准确、安全和可追溯的记录，从而有助于质量控制。为了保持合规性，工厂必须对这些系统及其最关键的数据集进行基于风险的内部审核。
9. 缺乏软件验证或重新验证： 由于安全和文档问题（包括电子签名控制），使用未经验证的 CMMS 作为质量管理系统 (QMS) 的工厂可能不合规。每次 CMMS 更新时，您都必须重新验证。 即使有完美的文档，如果检查发现软件未经验证，您也可能难以通过审核。

如何在下次检查前加强合规性

您为下一次审核做好准备了吗？除了上次检查中发现的任何偏差或缺陷外，请遵循以下实际步骤来提高工厂的合规性。

根据合规性要求衡量流程和工作流程

仅让您的流程顺利运行还不够。如果它们不符合 GMP 要求，您将无法通过检查。 GMP 需要定期进行流程审查和更新，因此请借此机会根据最佳实践、团队反馈和当前 GMP 指南进行任何显着的改进。

标准化文档和审核跟踪

EudraLex 的一整章都致力于文档，这是有充分理由的。 有效的文档可以证明数据的完整性。在集中系统中捕获、存储、组织和更新所有工作订单、检查和其他记录。使用的任何系统或工具都必须符合数据安全标准，提供可追踪的审计跟踪，并将电子签名与日期和时间戳相关联。使用简单而强大的软件工具增强您的质量管理体系，减少手动工作并提高合规性。

优先考虑资产绩效

可靠、高效的设备不仅可以帮助您通过检查，还可以提高生产率和盈利能力。 实施主动维护策略，包括预测性维护，通过潜在故障检测来最大限度地减少停机时间。 使用集成传感器、工具和软件实时跟踪资产运行状况，提高可靠性和完整性。

采用可简化合规性的软件

计算机化维护管理系统 (CMMS) 或企业资产管理系统 (EAM) 可以从现场设备传感器和现场工具收集数据，将其与活动工单和历史数据相匹配，并确定维护工作的优先级。 有些工具甚至会生成实时警报和自动工作订单，以响应潜在的故障检测。

eMaint 如何支持欧盟 GMP 合规性

欧盟 GMP 合规性很复杂，附件 11 等软件特定法规可能会加剧混乱。 但凭借内置仪表板、全面的审核跟踪（包括合规的电子签名）和可自定义的访问控制，eMaint 可保持您的数据清晰、完整且合规。

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