利用分子建模发掘SARS-CoV-2新型治疗靶点

上一篇文章我们探讨预测建模工具如何生成病毒蛋白原子级结构、填补实验未解区域（如缺失氢原子、柔性环）。聚焦《Science》发表的SARS-CoV-2刺突（S）蛋白冷冻电镜结构（DOI: 10.1126/science.abb2507）。

这里深入探讨精细结构模型——特别是S蛋白——如何为COVID-19治疗假设生成提供燃料。

药物结合依赖蛋白动力学

蛋白非静态；其运动是功能不可或缺部分。物理学家费曼曾言：“生物系统行为可用原子的晃动和摆动理解。”SARS-CoV-2 S蛋白例证此点：入细胞前，必须结合宿主受体血管紧张素转换酶2（ACE2）。受体结合域（RBD）介导此相互作用（图1A）。RBD在“上”（ACE2可及）和“下”（ACE2不可及）构象间振荡（图1B）。研究提示下态更稳定，暗示锁定RBD在下构象的小分子可阻断ACE2结合、阻止病毒入侵。

RBD作为铰链功能

柔性连接子将RBD连接至S蛋白其余部分，实现下/上态铰链式过渡（图1B）。我们分离含连接子和相邻域的RBD（图1C）。上态结构（PDB 6VYB）缺失三个对ACE2相互作用关键的环；因此我们用6VYB和RBD-ACE2晶体复合物（PDB 6M17）构建同源模型。这些环含一个超20残基，对结合必不可少，准确建模允许为生理pH分配正确质子化状态。

后续分子动力学（MD）仿真可捕获RBD构象景观、揭示潜在小分子结合口袋。用BIOVIA Discovery Studio，我们在连接子铰链处识别一口袋（图1C），可作为设计稳定下构象化合物的靶点。

前进路径

验证铰链口袋，研究者可用正常模式分析（NMA）或扩展MD仿真（~百纳秒）采样多样构象。这些集合可输入高通量虚拟筛选，每化合物跨多蛋白状态对接。这种集合基础法已证实提高药物发现命中率，反映配体结合依赖蛋白动力学的现实。

除小分子外，精细S蛋白模型也是设计单克隆抗体的宝贵模板。硬件亲和力成熟可优化抗体特异性指向ACE2结合界面。

BIOVIA达索系统——基于30余年同行评审研究——提供BIOVIA Discovery Studio平台，支持从靶点识别到先导优化的全药物发现管线，含生物制剂设计、经典仿真、片段设计、虚拟筛选、ADME/毒性预测。

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