纳米结构缓释局部麻醉药：创新与临床影响

摘要

缓释局部麻醉药（LAs）因其在改善镇痛和减少局麻药不良反应方面的潜力而备受关注。纳米结构载体如脂质体和聚合物囊泡完美满足了缓释需求，数十年来在药物递送中应用并显示出良好的缓释效果。基于成熟的脂质体技术，EXPAREL 作为首个获批的装载布比卡因的脂质体局麻药，在缓释形式上取得了成功。同时，聚合物囊泡凭借互补优势超越脂质体，推动了混合载体的出现。本文总结了纳米结构缓释局麻药的最新研究成果，其中脂质体和聚合物系统为主流。随着持续优化，药物递送系统已超越单纯运输功能，具备特异性和响应性等特性。未来有望实现靶向递给和可控释放，以满足多样化镇痛需求。

引言

自1996年起，疼痛被视为“第五大生命体征”，因其对身心健康的重要意义[1]。为应对传统疼痛管理中的阿片类药物危机，多模式镇痛概念被引入。局部麻醉药（LAs）是多模式方案中最常用、最安全的镇痛药之一[2,3]。然而，作用时间有限（<24小时）和潜在毒性（心脏和中枢神经功能障碍）限制了其应用，迫切需要在延长镇痛与减少副作用间取得平衡[4-6]。虽然一次性导管联合泵可延长局麻药作用，但存在导管脱落、感染、操作创伤等风险，且置管耗时费力[5]。缓释局麻药弥补了上述缺陷：单次给药（通常为注射，无需全麻，微创且无需特殊工具）即可持续释放安全剂量，确保全身毒性最小化，同时实现长效伤害性阻滞。

与宏观药物递送系统（DDS）相比，纳米级DDS更契合纳米结构的生物环境，利于细胞渗透、生物利用度更高、滞留时间更长[4]。制造技术进步使纳米DDS在缓释方面取得显著成效，表现为负载效率提升、生物相容性改善（可接受的局部炎症如肌毒性和神经毒性）、可降解性（降解速率与药物消耗同步，确保完全代谢）[7-9]。此外，可调控的差异化释放谱（灵活疗程、调节镇痛强度、特定修饰实现可控靶向释放）可满足不同需求[7,8]。材料多样性大幅降低成本并拓展应用[7]。

但纳米DDS仍面临挑战：高表面积体积比导致爆发式释放、脂质体货架稳定性差、合成聚合物引起的异物反应等[4]，推动持续优化。本文综述多种前沿纳米结构缓释局麻药制剂。纳米颗粒为最常用形态，纳米结构凝胶、尼索姆、薄膜、纳米棒等亦可及[8,10,11]。提供合成技术、释放谱、镇痛效果、安全性质的对比，助力未来设计开发。

局部麻醉药的作用机制

镇痛机制与理化性质

外周神经是痛觉传递中感知痛觉刺激的首站[12]。从源头抑制疼痛可阻断下游反应及难以控制的神经可塑性恶性改变[13]，故局麻药成理想选择。局麻药结合电压门控钠通道细胞内域，阻断钠离子内流，抑制去极化[14]（图1a,b）。

局麻药由三部分组成：亲水氨基（多为三级胺）、疏水苯环、连接键（酰胺或酯键，决定分型）（图1c）。酰胺型最常用，含布比卡因、罗哌卡因、利多卡因、甲哌卡因；酯型含氯普鲁卡因、普鲁卡因、四卡因[14,15]。起效速度、效力、持续时间主要取决于理化性质。神经膜通透性决定起效，受带电/不带电药物平衡影响；pKa接近细胞外pH时，不带电形式增多，易扩散入神经细胞发挥作用。效力源于脂溶性，可用分配系数量化。持续时间反映蛋白结合亲和力，游离药物代谢时形成储库。总体而言，酯型pKa接近生理pH，起效快但水解易、蛋白亲和力差，作用时间短；布比卡因因长烷基链作用时间最长[14,16]（表1）。

全身毒性

决定疗效的性质也关联全身毒性。尽管有血脑屏障（BBB），局麻药凭借适宜分子量、pKa和脂溶性易进入中枢神经系统（CNS）。低分子量、高脂溶性、适宜pKa的药物（如利多卡因、普鲁卡因）在脑脊液和血浆浓度呈快速平行变化[19]。因局麻药-钠通道结合非排他性，意外进入心血管系统时，血液灌注丰富、电压门控通道（钠、钾、钙）高活性的器官（心脏、大脑）首当其冲，导致器官功能障碍[20,21]。除抑制兴奋传导外，线粒体功能障碍和凋亡导致的能量耗竭亦是因素[15,22]。

总体毒性源于细胞外药物浓度、细胞膜通透性及诱导的毒性反应，可解释季铵衍生物QX-314比利多卡因CNS毒性更强，尽管其穿透BBB和细胞膜较慢[23]。相较于中枢神经表现（惊厥、癫痫）更常见但相对易控，心脏功能障碍（传导障碍、心律失常、收缩功能障碍）可致死[6,15]。为延长镇痛同时预防不良事件，大量研究投入缓释局麻药开发。

缓释局麻药的脂质体制剂

脂质体概述

脂质体是磷脂基纳米囊泡[10]，长期用于癌症、感染、眼病药物递送。磷脂含亲水头、疏水尾，经酯/醚键连接[24]。脂质体由磷脂双分子层聚集形成，亲水头朝外包裹水相核心，疏水尾屏蔽内层。从简单超声到复杂干燥喷雾技术，基于超声、乳化、干燥喷雾、流聚焦等组合开发出改进制备法（图2）[24-28]。薄膜水化法最常用，微流控技术有望放大生产[29]。药物负载途径包括被动负载、主动负载、使用前负载、双乳化法（图3）。药物按亲疏水性分布于水相核心或脂质层间（图4a），兼容性强，适配多种药物[24]。

构建稳定有效的控释系统需考虑多因素。脂质成分是基础关键。首先需稳定悬浮体系（无聚集融合）。表面电荷和静电斥力防聚集[30]，但环境可中和电荷诱导聚集。DPPA和DSPG两种带负电磷脂酰丝氨酸遇钙镁离子易聚集[31]，故高比例负电脂质体在二价阳离子存在下聚集倾向大，可指导成分比例和阳离子浓度确定。粒径也是因素：大颗粒尽管带电仍易聚集[30]。温度方面，低温致脂质体接近诱导聚集，建议储存温度略高于相变温度[30,32]。PEG包覆可形成亲水外壳防聚集，并拓展表面修饰选择[33]。胰岛素、右旋糖酐、PEG化脂质两性分子等改进进一步优化保护[34,35]。融合需更强吸引力，较聚集少见，因无静电力时存在水化斥力[31]，增加磷脂酰胆碱比例可增强斥力[30,31]。

控释方面，降低不饱和脂质尾比例、增加长链脂质、使用醚键连接可增强脂质体稳定性、减缓释放。掺入胆固醇、PEG修饰亦可稳定脂质体（后文归类为混合系统），降低流动性和生物降解。中性电荷和小粒径脂质体清除较慢[24,36]。辛醇/缓冲液分配系数反映药物进入生理环境时的分配，决定释放模式。布比卡因等高分配系数药物易释出[16,36]。

成分不仅影响理化性质，还影响生理特性如组织特异性。脂质体入血后，巨噬细胞吞噬为主要清除途径。但网状内皮系统（RES）巨噬细胞因调理作用不同而识别不同，脂质成分、粒径、表面电荷为关键决定因素[37,38]。补体激活主要由胆固醇决定，被肝门区Kupffer细胞识别；饱和磷脂增强脾脏和骨髓巨噬细胞识别[39]。~100nm颗粒优先被Kupffer细胞清除[37,38]。负电脂质体被Kupffer细胞清道夫受体选择性识别，中性脂质体较惰性[38]。吞噬快，细胞内过程慢（小时至月），致RES长期滞留[37,38]，利于靶向RES但阻碍全身分布。应对策略包括：丝状胶束形态限制结合位点[40]；软脂质体少被巨噬细胞偏好；PEG化和CD47修饰隐身策略[40]；额外脂质体饱和巨噬细胞（RES封锁）延长循环[41]；氯膦酸盐暂时耗竭巨噬细胞。

逃避巨噬细胞清除后，脂质体显示良好生物相容性和生物分布。高血管化、血灌注丰富、血管孔大的组织易渗透。肿瘤组织具备上述特性，加之异常血管生成和淋巴引流缺陷，脂质体易进入并长期滞留，即增强渗透和滞留效应（EPR）[42,43]。大尺寸、正电脂质体可克服肿瘤中心高间质液压力，深入渗透[42]。除被动靶向，主动靶向如EGFR配体、VEGF配体靶向肿瘤，转铁蛋白配体、鞘磷脂穿透BBB[42,44,45]亦广泛应用。

多囊脂质体

脂质囊泡堆叠方式亦影响释放延长。常规脂质体为同心结构：多层或单层（图4b,c）[16]。内层膜塌陷导致药物积聚，外层破裂后急剧释放[46]，难以持续释放。多囊脂质体为非同心结构，囊泡从外向内紧密堆积（图4d）。双乳化法（DepoFoam技术）用于制备（图4e）。制备需至少一种中性脂质（三酸甘油酯）和一种两性脂质（磷脂），甘油三酯比例在一定范围内与负载效率相关[46,47]。最外层囊泡逐渐降解实现长效释放。多囊结构在内部囊泡重排时保持完整，外层隔绝外环境防爆发释放[46,48]。多囊脂质体释放时程显著优势：非血管给药可释放数天至数周，而单层/多层脂质体血管给药仅数小时至数天[46,49]。

额外优势

递送局麻药时脂质体可能具备额外优势。脂质乳疗法已证实对局麻药全身毒性有效，列入复苏指南[50]。机制包括：从心肌钠通道置换局麻药、分配重分布至储存（脂肪酸）、解毒（肝脏）和排泄器官（肾脏）、提供额外能量、增强钙通道强化心输出量[51,52]。虽假设脂质体经侵蚀降解释放布比卡因，但脂质膜扩散同步发生，维持脂质体完整性[16,53,54]。研究发现体外药物近乎完全释放后，大部分鼓囊脂质体仍保持结构，提示扩散主导[46,55]。超声诱导成孔可保持脂质体尺寸结构不变[56]。故推测脂质体形式下布比卡因毒性可能随脂质保护降低，需进一步研究确证并最大化获益。

脂质体因良好生物相容性和脂溶性用于脑靶向递送[57,58]。穿越BBB机制包括受体或吸收介导的转胞吞[45]。吸收主要靠脂质体与负电细胞膜静电吸引[45]。小尺寸单层脂质体包裹脂溶性药物可被动扩散。表面修饰强化配体-受体结合促进脑递送[57]。反向设计如负净电荷、缺乏BBB特异性配体，可防脑渗透增安全性。

EXPAREL——首个获批脂质体局麻药

EXPAREL（美国Pacira制药）为FDA唯一批准的缓释脂质体局麻药。采用DepoFoam技术制备悬浮液，含中性脂质三辛酸甘油酯及两性脂质：1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸-rac-(1-甘油)、1,2-二芥酰磷脂酰胆碱、胆固醇[47,49]。获批适应症：2011年伤口浸润，2018年肩胛上神经丛阻滞。可达72小时延长释放和镇痛[5]。

与常规镇痛方案（游离局麻药注射、疼痛泵、硬膜外镇痛、患者自控镇痛PCA）相比，EXPAREL伤口浸润显示非劣效镇痛效力。除适应症外，肋间神经阻滞、腹横肌平面（TAP）阻滞、翼腭神经节阻滞亦显潜力（表2）。但也有研究显示伤口浸润镇痛效果为阴性，差异源于手术疼痛强度不同、评估时间点较早（如12小时）。骨科手术疼痛剧烈，单纯EXPAREL伤口浸润可能不足。与游离布比卡因相比，EXPAREL初期释放可能不足，且不可联合游离局麻药追加给药（表3）。故EXPAREL镇痛效果取决于手术类型、疼痛强度、预期起效时间。

尽管镇痛存在争议，EXPAREL给药途径较导管置入、神经阻滞、硬膜外更简便安全[62,75,76]。动物模型显示围/神经内或蛛网膜下腔注射不致神经毒性（神经元浓度降低或脱髓鞘）[77-79]。但注射部位区域炎症高于布比卡因盐酸盐，与生理盐水相似[78]。总体毒性与游离布比卡因相似[80-83]。医疗成本低于硬膜外[63,84]和持续泵[60]，但高于普通局麻药注射[85-88]。使用需综合考量不同手术镇痛需求及成本效益。

注意事项

EXPAREL因脂质层流动性和重排存在应用限制。20分钟内联合游离局麻药（尤其是利多卡因）会因置换效应导致布比卡因快速释放，显著增加局麻药全身毒性（LAST）风险[89]。利多卡因对DepoFoam亲和力更强，20分钟内联用致布比卡因和利多卡因全身暴露量均升高。爆发释放风险还源于局麻药和血管收缩剂的血管效应、稀释混合效应。20分钟间隔可确保EXPAREL和游离局麻药安全水平[90]。布比卡因盐酸盐可按<1:2比例混合以保安全持续释放[5,49]。镇痛为多学科协作，给药需严谨。此外所有脂质体产品面临货架稳定性问题：长期储存脂质降解生成有害代谢产物，过量溶血磷脂等碎片结合红细胞致命溶血。壳聚糖或海藻酸盐包覆可稳定脂质体，延长保存至2年[24,36]。

更多启示

其他方向改进脂质体布比卡因镇痛效力。Christopher Weldon等将粒径缩小十倍，增强细胞-药物相互作用，延长区域滞留，比尔阻滞中实现更长麻醉且安全性相当[91]。Changyou Zhan等结合金纳米棒和脂质体实现光触发麻醉，该光响应系统最小化近红外单次剂量，安全性满意，更关键的是实现按需、重复性区域麻醉，使疼痛管理更个性化精准[92]。此外，强化局麻药-脂质相互作用（证实局麻药对不同脂质亲和力不同）[93]，海藻酸盐包裹脂质体增强间充质基质细胞抗炎反应[94]，可进一步改进控释满足临床多样需求。

缓释局麻药的聚合物制剂

聚合物药物递送系统基础知识

聚合物由数千重复单元（单体）组成的大分子。不同于脂质体依赖范德华力和氢键，聚合物通过共价键连接，提供更好稳定性——不仅货架稳定，联合游离局麻药给药时也稳定。大量生物相容可降解聚合物用于缓释材料制备，天然合成皆有。针对酰胺/酯型局麻药不同化学性质，可选对应负载法优化负载效率（静电相互作用、共价偶联、包裹）[8]。灵活形态如纳米颗粒、纳米胶囊、纳米凝胶、纳米薄膜、纳米纤维拓展注射、敷料、薄膜等应用场景[7,8]。结构修饰赋予可调释放谱：围术期疼痛数天、慢性疼痛数周、联合第二药物增强疗效[7]。

常用合成聚合物中聚酯类包括聚(L-乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚(ε-己内酯)[95]。代谢产物通常为二氧化碳和水等小分子，可安全回收或排泄[96]。制备技术从传统双/单乳化、沉淀、喷雾干燥演进为微流控平台、挤出、非润湿模板颗粒复制（PRINT）（图5a-g）。静电纺丝等新技术赋予制剂和递送灵活性（图5h）[95,96]。

另一制备法自组装虽未广泛用于药物递送但可启未来。自组装指两亲性聚合物-药物共聚物在水环境自发组装成胶束，具简便、高效、水分散性好[97,98]。共聚物形成反应多样：一锅多组分反应（曼尼希反应）、超分子反应（环糊精-金刚烷主客体）、酯化开环反应、硫醇-炔点击反应、共聚物后修饰[97-106]。虽主要用于荧光聚合物颗粒保护荧光猝灭、实现聚集诱导发光，但多样反应使不同疏水药物可找到响应性聚合物（特别是有机聚合物）自组装成胶束[107,108]。如酰胺型局麻药中仲酰胺可作活性基团经曼尼希反应与聚合物反应；或药物吸附于共聚物实现同步成像治疗[101]。疏水药物封装于胶束核心，提供适宜内环境（如局麻药的碱性环境）；良好细胞摄取行为可增强靶向细胞内域的药物[97,100,105]。反应通常无催化剂/简便（微波、超声）[109,110]，省溶剂、条件温和、省时，利于未来大规模生产[97,105]。

聚合物DDS释放活性成分途径：水分子初期涌入聚合物产生对流渗透压泵出药物；水环境形成孔隙扩散为主，利于亲水药物（如电离局麻药）释出；疏水药物可直接扩散；典型三相释放末期聚合物侵蚀主导[111,112]。

聚合物囊泡同样面临RES清除挑战。形态修饰、隐身策略、RES封锁、巨噬细胞耗竭等策略均适用[40,113-115]。EPR效应促肿瘤靶向，辅助表面修饰可提组织特异性[43,116]。聚合物囊泡不致显著全身炎症，部分天然聚合物（透明质酸、层粘连蛋白）和合成聚合物（负电PLGA、聚氨酯）可降低全身炎症[117-119]。N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺和聚苯乙烯报道可降低神经毒性[120,121]。

多样形态与应用

颗粒是聚合物DDS常见形式。分纳米球（均匀分散体系）和纳米胶囊（药物嵌入聚合物腔）[95]。早期研究负载效率<60%、释放<30小时[122,123]。技术精进后负载效率近90%[124-126]，最高93.3%[127]。体外释放最长达35天[128]。纳米纤维由静电纺丝制备，虽广泛用于药物递送但局麻药应用少。一项研究用静电纺丝制备布比卡因负载缝合线，获满意缓释（>12天），大鼠皮肤伤口模型第1-9天显著镇痛[129]。聚合物囊泡多为物理包裹；聚合物-药物共轭物通过共价键结合药物增强负载延长释放[130]。除固态，非晶态如凝胶更通用可塑。Daryl Sivakumaran等工作见60天释放（表4）[134]；Haibo Qu等观察到>60%爆发释放（表4）[135]。

为实现智能释放，采用响应性材料应对结构变化、体积相变、溶胶-凝胶转变需求[137]。创伤发生时炎症反应为主要初始过程，伴随pH和温度变化。故pH和温度为局麻药递送常用刺激。Todd Hoare等利用热聚集控制热响应纳米凝胶区域聚集，但聚集后大颗粒致更严重局部炎症（表5）[139]。Teresa Alejo等用序列热脉冲触发纳米颗粒塌陷，时空加速深度释放（表5）[138]。Jeremy P.K. Tan用pH响应聚合物（甲基丙烯酸-乙基丙烯酸酯）随pH降低减少普鲁卡因氯化物释放（表5）[140]。

尽管响应性聚合物优势明显，pH/温度响应不够精准定位治疗药物，且酸性/高温环境可能有害。期望能精准调控且无害的刺激。虽局麻药递送暂无应用，但超声响应纳米颗粒无害且在肿瘤靶向成像显示精准定位[141,142]。超声信号受气体衰减和骨骼结构影响。磁响应纳米颗粒应用更广，如充气呼吸系统、颅骨覆盖的中枢神经系统[143]。磁响应纳米颗粒可不受组织深度限制时空定位活性成分[143]。磁响应机制一般有三类：磁变形、磁导向、磁热[144,145]。海藻酸盐铁凝胶磁刺激下成孔[146]；壳聚糖纳米颗粒在磁场产热辅助下成孔[147,148]。为减少热损伤，Wei Chen等制备核壳结构包裹产热核心防热损伤[143]。导向功能助纳米颗粒远距离迁移穿透生物屏障[149]。机制组合可产生协同效应[150]。

聚合物载体赋予局麻药缓释，但意外爆发释放仍存在。长期降解可能致异物反应。材料多样性和成熟技术是优势。酸性代谢产物可能阻碍局麻药效力。响应性聚合物使递送智能化，但未完全解决上述问题，仍需改进。

局麻药脂质-聚合物混合载体

脂质体和聚合物纳米载体均有缺点：低溶解度、稳定性差、非预期药物泄漏和扩散[151-153]。常规脂质体易被酶降解和巨噬细胞吞噬。惰性亲水包覆（PEG、神经节苷脂GM1、磷脂酰肌醇）用于抗酶和巨噬细胞降解。PEG化还可增强脂质体负电荷，强化对阳离子活性成分吸引。Brett A. Howell等研究显示PEG化脂质体在人血清中布比卡因浓度更高、释放更慢[154]。环糊精（聚合肽）形成的非极性空腔在多囊脂质体中形成包合物，可延长释放。受克服脂质体和聚合物纳米颗粒缺点的先驱尝试启发，脂质-聚合物混合纳米颗粒登上控释舞台[151,155]。

混合纳米颗粒三大体系：脂质核-聚合物壳、聚合物核-脂质壳、聚合物-脂质基质。脂质核-聚合物壳系统用聚合物包覆改善脂质体稳定性延缓清除，同时保持脂质核最佳生物相容性。部分聚合物两亲性可降低纳米颗粒表面张力减小粒径改善生物相容性。响应性聚合物赋予脂质体在不同物理环境更灵活行为[152,156]。聚(丙烯酸)(Chol-PAA)为pH敏感聚合物，低pH下从无序卷曲转为球状结构。Chol-PAA笼式脂质体中，环境pH降低时聚合物外壳收缩压缩核心脂质体，脂质体塌陷时显著释放药物[152]。Marina Sokolsky-Papkov等用混合聚合物(DL-乳酸和蓖麻油)制备布比卡因负载纳米颗粒。该聚(脂肪酸酯)体外释放较长（>1周），感觉阻滞>72小时，优于前人[157]。后续研究确证释放谱并延长热痛、机械痛、站立评估镇痛效果[158]。另一研究探讨油核对稳定性、释放谱、镇痛性质差异，发现负载效率高于聚合物DDS[159]。

聚合物核-脂质壳系统常用于静脉给药，特别是抗癌药[151,155]。双组分协同抑制水渗透减缓水解，防药物扩散和爆发泄漏。脂质壳增强纳米颗粒生物相容性（类细胞膜）[160]，有望实现多药共递送[151,152,160]。聚合物核提供机械稳定性、形状控制、粒径分布均一，并可提高负载效率。Jianguo Wang等工作显示纳米颗粒释放更慢、粒径更小、负载更高[161]。Pengju Ma等显示混合布比卡因纳米颗粒稳定性、镇痛效果、细胞毒性更优[162]。

第三体系聚合物-脂质基质可分聚合物化脂质体和纳米微复合型。聚合物化脂质体为共价键合脂质体，显示更好稳定性和调控释放（如前文聚合物DDS基础知识）[154]；纳米微复合型将纳米颗粒聚集成基质实现控释[163]。此外混合纳米颗粒用于经皮给药，三项研究显示经皮渗透优于游离布比卡因[161,164,165]，拓展镇痛临床应用路径。

未来展望

纳米结构系统在药物递送缓释应用数十年。局麻药控释取得重大突破，实现更长镇痛时长和更好安全性，促成EXPAREL成功获批。同时纳米结构系统的各种修饰和组合拓宽局麻药前景。在物理化学刺激引导下，靶向递送治疗特定痛源不再困难。借助外源和内源刺激，给药后仍可调控释放谱。活性成分理化性质而非仅载体被纳入考量，构建新型灵活系统。未来或见精准设计的缓释局麻药，满足不同手术镇痛强度、持续时间、靶点部位差异化需求，使镇痛更个体化。

结论

局麻药是多模式镇痛关键成分。短效和不良反应限制应用，催生缓释局麻药。纳米DDS因尺寸与生理环境相似，生物相容性和降解优于微米级DDS。各类纳米载体中脂质体率先在超长效局麻药获成功，体内可释放布比卡因72小时。脂质体乳剂保护作用还增强局麻药安全性。但脂质体不稳定性阻碍储存和联合游离局麻药给药。聚合物囊泡优势明显：稳定性更好、释放更持久。静电纺丝技术和刺激响应性赋予形态和释放行为更大灵活性。除材料工艺优化，纳米载体组合是改进缺点、增强优势的替代路径——混合纳米载体应运而生：不仅改善释放谱，还拓宽给药途径（如经皮给药）。纳米载体多样性持续涌现，未来缓释将更特异可控，满足多元镇痛需求。