持续的 COVID-19 大流行是对公共卫生系统的全球威胁，并严重打击了世界经济。这次大流行的罪魁祸首 SARS-CoV-2 并不是典型的流感。这种病毒影响上呼吸道和下呼吸道，干扰生命和呼吸的核心过程，因此是致命的。截至 2020 年 4 月 6 日，Worldometer 已报告全球 1,337,166 例病例，其中 74,176 人死亡。 在基因组水平上检查 SARS-CoV-2 将为了解该病毒的起源提供见解。它还将帮助科学家设计诊断工具来检测这种看不见的病原体，并促进治疗方法的发明，以最大限度地减少生命损失。 了解 SARS-CoV-2 基因组 病毒是一种传染因子，需要活的宿主才

“测试，测试，测试！”是一个被广泛吹捧的口号，用于控制 COVID-19 大流行。世界卫生组织和世界各地的其他联邦/州机构都宣传了这个熟悉的标语。事实上，快速检测人群是控制 COVID-19 等大流行病的基石。 广泛的检测为实施可以防止疾病进一步传播的公共卫生战略提供了合理的基础。它使当局能够就缓解政策做出明智的决定，例如社会疏远、呆在家里，以及在极端情况下的宵禁。在像 COVID-19 这样的空气传播疾病之后，这些重要的公共卫生举措对于减轻医疗保健系统的压力和拯救人类生命至关重要。 基于基因组的分析是设计针对 SARS-CoV-2 的测试套件的关键。无论是设计基于 DNA 的试剂盒（PC

在我们之前的博客中，我们讨论了使用预测建模工具来构建潜在药物靶标（例如蛋白质）的初始原子级结构并细化无法通过实验确定的区域（参见视频 ）。这些工具包括添加氢原子和有时无法通过实验解决的灵活环。我们在最近发表在 Science 杂志上的 SARS-CoV-2 刺突 (S) 蛋白的冷冻电子显微镜 (cryo-EM) 背景下对此进行了研究 （DOI：10.1126/science.abb2507）。 在本博客中，我们将详细介绍 SARS-CoV-2 S 蛋白等精细结构模型的分子建模和模拟如何帮助产生新的假设，以发现和设计治疗 COVID-19 的推定疗法。 药物结合依赖于结构变化 在生命系统中

抑制 SARS-CoV-2 主蛋白酶 新药的开发是一个昂贵且漫长的过程。今天，由于世界正面临大流行，因此迫切需要快速确定阻止病毒扩散的药物。通过尝试确定已知对人体安全的药物是否可用于治疗新疾病，药物再利用为这一漫长过程提供了一种有吸引力的替代方案。 虽然单独使用这种重新定位的药物最终可能不会带来显着的临床益处，但针对几种对病毒复制和增殖至关重要的蛋白质的药物的仔细组合可能非常有效，就像 1990 年代的 HIV 一样。紧迫的问题是哪种组合更有效？ 在这里，我们尝试了解 SARS-CoV-2 蛋白酶活性位点的结构，将其与与微摩尔抑制剂复合的 SARS-CoV 蛋白酶的现有结构进行比较，以

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基于人工智能的生物制药构思引擎 为患者提供新的治疗方法是困难的、昂贵的和耗时的。开发一种药物并将其推向市场的平均成本约为 30 亿美元，可能需要 12-14 年的时间。药物发现阶段约占总成本的三分之一，需要合成数千个分子，并且需要长达 5 年的时间来开发单个临床前先导候选药物。此外，进入 I 期试验的化合物中只有 10% 真正获得批准。我们相信人工智能 (AI) 有可能加快发现阶段并显着降低发现成本。作为一个额外的好处，人工智能可以帮助科学家将更高质量的化合物送到诊所，从而降低失败率。分子科学和机器学习的最新进展，加上强大的云计算平台的可用性，正在将这种潜力变为现实。 BIOVIA

药物再利用是一项长期确立的策略，用于识别超出原始医学适应症范围的已批准或研究性疗法的新申请。1 自从一种专为高血压和心绞痛设计的药物意外地重新定位成为辉瑞臭名昭著的“蓝色小药丸”，通常被称为伟哥，药物再利用在公众眼中如此突出。全球对治疗 COVID-19 的紧迫性使这种药物策略再次引起了大众的关注。 3D 蛋白质建模包括几种用于药物再利用的分子建模和模拟方法。本系列的前一篇文章探讨了分子对接是一种识别与 SARS-CoV-2 主要蛋白酶结合的可能抑制剂的方法。可以替代硅片 药效团建模等方法获得了可比较的结果，并提供了额外的证据来支持选择一个候选者而不是另一个候选者？ 另辟蹊径 药效团建模

线粒体是细胞的动力源：在氧化养分后，获得的能量用于将质子运输到线粒体内膜。与电池类似，能量存储在产生的质子梯度中。需要时，这种能量会直接转化为三磷酸腺苷 (ATP)，为细胞过程提供能量。 但是，如果所谓的“解耦器”扰乱了这种严格监管的平衡，会发生什么？ 就像电气短路一样，解耦器可以通过将质子从一侧穿梭到另一侧来分散质子梯度。储存的能量只是耗散为热能，不会产生ATP。 后果将在很大程度上取决于剂量。在低浓度下，增加的代谢率可以补偿能量损失。在较高浓度下，缺乏 ATP 产生、产生的热量和质子梯度的崩溃可能是有害的。 因此，使用解偶联剂可能是有益的。以著名的解偶联剂 2,4-二硝基苯酚为

在过去的二十年里，生物治疗药物在制药研发领域迅速发展。事实上，这段时间最成功的一些治疗方法是生物制剂，极大地改善了以前疑难杂症患者的治疗效果。这是由于它们的特异性：抗体和抗体样实体使研究人员能够以前所未有的精度靶向单个细胞。此外，由于蛋白质构成了这些实体的基础，因此团队正在利用其模块化结构来攻击多个表位并提高它们在更大患者群体中的功效。 由于这种潜力，组织越来越多地将他们的管道转移到新的生物治疗实体上。 CAR-T 疗法和 CRISPR-Cas9 基因编辑等新兴技术提供了更多希望。然而，随着模式数量的增加，研发的复杂性也在增加。为了使这个机会成为现实，组织需要打开通向现代in silico的

SARS-CoV-2 疫苗生产出现延误； 许多国家没有在商定的时间接种足够的疫苗。尽管可能只会延迟数周，但这会对健康、政治和社会产生影响。我们知道疫苗制造是一个复杂、耗时的生物过程，产品需要经过一系列过滤、纯化和质量检查。但是，我们不知道个别制造商延迟的具体原因。似乎有些问题与产量降低有关1 , 质量和清洁度2 以及扩大规模的困难3 .这与 FDA 的评估一致，即62% 的药物短缺 由于制造和产品质量问题。4 制造商如何积极主动并避免延误？ 设计 用于制造 疫苗制造过程复杂、困难且对导致生产力波动和制造可变性的变化很敏感。这使得深入了解流程及其边界变得非常重要。组织应利用实验设计 (

抗击 COVID-19 的新方向 药物再利用和系统生物学可以帮助确定已知对治疗 SARS-CoV-2 病毒安全有效的药物。幸运的是，这些双胞胎方法也可以为未来病原性冠状病毒的治疗指明方向。 重新利用安全药物 在全球大流行中 药物再利用涉及为新的治疗目的研究现有的、经过临床测试的和安全的药物。 科学家们正在使用基于结构的和虚拟筛选，以根据他们的in silico选择现有药物 倾向于靶向病毒蛋白酶并可能减少病毒增殖。请参阅药效团引导的药物再利用虚拟筛选 和抑制 SARS-CoV-2 主要蛋白酶 。 然而，没有一种已知的药物真正脱颖而出。因此，我们需要考虑其他策略。 系统生物学侧重于生

日期：美国东部时间 5 月 5 日上午 11 点

研究生物膜的渗透性 小分子——药剂、化学毒物、环境污染物——通过生物膜扩散有多容易？ BIOVIA 的 COSMOperm 工具帮助科学家预测中性化合物以及阴离子和阳离子的被动膜渗透率。 这种革命性的技术 COSMOperm：中性化合物和离子的被动膜渗透性及其pH依赖性的机械预测。 发表于The Journal of Physical Chemistry B .作者包括 BIOVIA 的 Johannes Schwöbel、Uwe Huniar 和 Andreas Klamt。 该方法将结构和电荷分布的量子力学描述与经过验证的分子间相互作用相结合。 该工作流可用于