尼古丁贴片

背景

尼古丁贴片是一种旨在通过皮肤将尼古丁输送到血液中的装置。它用于帮助防止吸烟者在尝试戒烟时对尼古丁的渴望。这种类型的药物输送装置，一般称为经皮贴剂，由夹在封闭背层和附着在皮肤上的可渗透粘合剂层之间的药物储库组成。药物缓慢地从储库中渗出，穿过皮肤，然后进入血流。由于皮肤旨在将大多数化学物质排除在体外，因此只有某些药物具有允许它们以这种方式输送的适当化学特性。药物分子必须足够小以穿透皮肤的许多层。它还必须对皮肤无刺激性并具有低熔点，因此可以以液体形式加入。

最初通过表皮递送药物需要将它们配制成局部涂抹的乳膏或乳液。这些载体往往很脏，难以以一致的量给药，并且具有不可预测的吸收率。为了克服这些问题，研究人员开发了一种通过将药物混合到绷带粘合剂中来提供精确剂量的方法。这个早期版本的贴片成功地在给定的时间内将已知数量的药物带到指定的皮肤区域。然而，它无法控制药物释放的速度。在 1950 年代，开发了用于制造可用于控制药物扩散速率的膜的技术。在 1960 年代后期和 1970 年代，由 Alza 公司率先取得的进步允许这些膜包含药物。因此，现代控释贴剂诞生了。经皮贴剂的开发是为了长时间向皮肤输送精确数量的各种药物。 1996 年初，FDA 批准了一种无需处方即可销售的含有尼古丁的贴剂。根据这项新的非处方 (OTC) 法规销售的第一个品牌是强生公司的 Nicotrol®。

原材料

尼古丁

化学尼古丁是香烟的成瘾成分。身体会产生对尼古丁的生理和心理渴望。当吸烟者试图戒烟时，贴片有助于满足这种渴望。尼古丁非常适合经表皮递送，因为它是一种已知容易渗透皮肤的液体。事实上，有记录表明烟草工人因处理生烟叶而患上尼古丁过量，这种情况被称为绿色烟草病。根据贴剂的类型，使用的尼古丁化合物的量在 5% 到 50% 之间变化。该药物可以以其纯净形式使用，也可以与其他化学实体如盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、氯化锌和水杨酸盐结合形成衍生物。

使用这些化学品制备贴剂时，有两个关键领域需要关注。首先是剂量，因为剂量过高会导致心律不齐、心悸、恶心、呕吐、头晕或虚弱。事实上，60 毫克尼古丁（相当于一次吸 60 支烟）被认为是致死剂量。因此，校准贴片以提供规定的量是至关重要的。第二个考虑与尼古丁的溶剂特性有关。该药物会侵蚀或溶解许多用于制造贴片组件的材料。例如，许多粘合剂在接触尼古丁时会变得粘稠并失去粘性。或者，它们可能会变得如此沉重，以至于当它们附着在皮肤上时会释放出令人无法接受的大量尼古丁。必须仔细评估所有接触尼古丁的贴片材料的兼容性。

送货车辆

贴片本身是一个直径约为 1 英寸（2.5 厘米）或更小的小圆盘，可以组装成几种不同的配置。一种类型的贴片由一个装有药物的塑料室组成，并被选择性渗透膜覆盖，以控制药物输送的速度。该载体层可由多种塑料制成，包括聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚氨酯、乙烯醋酸乙烯酯、聚酯、聚烯烃和聚碳酸酯。或者，载体可以是基质类型，也称为整体式。在这种配置中，药物分散或悬浮在载体的固体塑料基质中。在另一种贴片设计中，药物直接与粘合剂混合并施加到塑料支撑层上。无论采用哪种贴片设计，圆盘都必须以受控速率输送药物。同样重要的是，该装置由足够柔韧的塑料材料制成，可以在不破裂或撕裂的情况下从皮肤上应用和移除。

支撑层

所有贴片配置均具有不渗透药物的封闭背衬层。这通常是用金属箔层压的塑料片，以增加其阻隔性能并防止药物泄漏。

粘合剂

用于将贴片贴在皮肤上的粘合剂极其重要。有许多医用级压敏粘合剂，例如丙烯酸酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物、二甲基硅酮聚合物和丙烯酸酯聚合物。后者在医用粘合剂市场占主导地位，主要是因为它们的致敏性低。除了对皮肤无刺激外，贴片粘合剂还必须具有良好的防水性，以便在皮肤出汗时继续粘附。它必须具有足够高的内聚强度以允许从皮肤上干净地去除粘合剂，并且它必须具有允许它适应皮肤运动而不会失去粘合并且不会过度刺激皮肤的特性。如上所述，必须注意确保粘合剂在长时间接触尼古丁后不会降解。

其他成分

其他成分，如颜料、染料、惰性填料和加工助剂，可能与药物混合。某些类型的贴剂还包括渗透促进剂以改善药物渗透。例如，一家经皮贴剂制造商包含低浓度酒精以增强皮肤渗透。一些尼古丁贴剂含有止痒（止痒）剂，用于治疗与尼古丁透皮给药相关的瘙痒。这些止痒药选自没药醇、洋甘菊油、洋甘菊素、尿囊素、D-泛醇、甘草烯酸、皮质类固醇和抗组胺药。

制造
过程

载体准备

• 1 确切的制造过程取决于所构建的贴片类型。一般来说，贴片膜是通过几种技术中的一种制成的，所有这些技术都旨在产生一系列均匀的扩散孔。例如，在聚合物沉淀法中，将聚合物薄膜浇铸在含有溶剂-水混合物的钢带上。随着聚合物薄膜变硬，溶剂蒸发并产生大量小孔。多孔膜也可以通过拉伸熔化的聚合物薄膜来制造。当薄膜被均匀拉伸时，会形成小孔。这种方法通常用于 聚丙烯薄膜。聚碳酸酯薄膜可以通过暴露于某些形式的核粒子而穿孔。无论过程如何，目标都是制造一种带有多个微观通道的薄塑料膜，药物可以通过这些通道扩散。在随后的操作中，这些膜可以连接到装有药物的塑料外壳上。
• 2 在药物与贴剂材料混合的系统中，如基质类型和混合粘合剂类型，过程略有不同。该混合物是在一种称为霍肯迈耶混合器的特殊混合器中制备的。首先添加粘合剂并在预定时间段内以高速预混。接下来，可以加入其他添加剂如粘度控制剂，并进一步混合。然后缓慢加入药物组分并提高混合速度。此时可以对 pH 值或粘度进行最终调整。

加工包装

• 3 最终处理取决于承运人的类型。储液型贴剂必须填充药物混合物。将上述药物粘合剂基质涂覆在经有机硅处理的聚酯薄膜上。硅胶确保贴片可以很容易地移除以暴露粘合剂层。完成的贴片在烘箱中干燥以去除溶剂，然后层压到载体或背衬条上。该背衬条可以通过模切进一步加工，然后作为成品进行包装。

质量控制

所有药物都必须经过严格的测试，以确保它们合成正确且化学纯。对于通过经皮贴剂递送的药物，需要额外的测试来确定产品的剂量率。该速率可以通过一种方法来量化，其中将测量的剂量应用于拉伸穿过称为 Franz 型扩散池的小容器的切除腹部皮肤样本。可以使用多种分析技术（例如高效液相色谱法）测量通过皮肤样本扩散到细胞中的药物量。该值可与确定在实际产品使用期间将递送多少药物相关。

进行其他关键测试以确保贴片正确粘附在皮肤上。皮肤是一个高度不稳定的表面，不断膨胀和收缩。通常，通过将产品应用于钢板来评估粘合剂的强度。然而，这种方法对医用粘合剂无效，因为这些粘合剂与皮肤的粘合与与金属的粘合大不相同。为了克服这个问题，研究人员使用一层胶原蛋白（一种皮肤蛋白质材料）进行剥离粘附研究。可以评估粘合剂本身以确保它不会太容易弄湿。这是通过测量一滴水在粘合剂上的接触角来实现的。水滴不能润湿粘合剂，角度应保持24小时。还有一系列其他粘合剂测试，包括静态剪切和 Polyken 粘性测试。还应注意的是，这些粘合剂属于医疗器械的政府法规，需要进行某些安全测试，例如眼睛刺激性测试和过敏反应筛查。

未来

经皮输送尼古丁和其他药物的科学仍在不断发展。目前的技术只能提供长达 16 小时的剂量，这有待改进。也有改进的机会来制造对尼古丁的溶剂效应更不敏感的膜材料和粘合剂。此外，应该开发为消费者提供更多优势的改进的递送系统。事实上，Cygnus Corporation 正在开发一种剂量可调的贴剂，因此尼古丁的量可以根据用户的要求而变化。预计最近批准在没有处方的情况下销售这些药物将导致市场活动的增加和许多领域的改进。