纳米粒子相关疗法的新途径

背景

在过去的十年中，纳米粒子相关药物递送研究的爆炸式增长已经超过了基因治疗和基于人类胚胎干细胞的治疗研究。与基因治疗和胚胎干细胞研究一样，纳米粒子研究的主要焦点是治愈癌症和对其他疾病持乐观态度。增强的渗透性和保留 (EPR) 效应被认为是纳米粒子相关治疗癌症的主要机制 [1]。然而，Wilhelm 等人最近进行的一项研究。强烈谴责这种机制的有效性。这项荟萃分析检查了过去十年的纳米粒子研究，并表明只有 0.7% 的纳米粒子注射剂量被动到达目标肿瘤，这一百分比太低，在转化为人体等效剂量后无法产生显着的药理作用 [2] .事实上，这反映在食品和药物管理局批准上市的纳米颗粒疗法相对较少 [3] 上。此外，众所周知的批准纳米疗法，如 Abraxane 和 Doxil，不能提供改进的治疗指数或诊断。相反，与“裸”药物形式相比，它们的毒理学特征有所改善 [2, 4]。 Wilhelm 等人的剂量学分析。表明纳米粒子治疗肿瘤的转化需要更多地了解基本的纳米粒子相互作用，提出的30年研究计划[2]表明我们需要重新思考纳米粒子相关治疗研究的方向。

除了旨在系统地探索可能提高基础纳米技术理解的机制和方法的长期计划，例如，针对特定类型癌细胞的肽、抗体或其他类型配体的主动靶向策略、新途径需要将潜在的纳米粒子相关疗法转化为临床实践。我们应该“跳出框框”思考，将纳米粒子递送的局限性转化为治疗优势；瞄准癌症以外的治疗靶点；开发针对败血症、器官衰竭、代谢紊乱、血液疾病以及免疫和自身免疫疾病的全身治疗方法；并开发将纳米粒子疗法局部递送至体内（体内）或离体（体外）靶器官（图 1）。

纳米粒子相关疗法的新途径。纳米药物制剂在临床情况下的潜在应用较少依赖被动增强渗透性和保留（EPR）效应

将纳米粒子递送的局限性转化为治疗优势

无效递送以及纳米疗法转化的主要原因是单核吞噬系统 (MPS) 捕获了绝大多数纳米颗粒。 MPS 由主要位于肝脏、脾脏和肺中的单核细胞和巨噬细胞组成，它们选择性地捕获纳米级颗粒以调节体内平衡和微生物免疫。纳米粒子被有效地隔离到这些细胞群中，并根据纳米粒子的大小、形状和表面修饰以不同的比例在这些器官中积累。已经尝试克服这些挑战，例如，在空间上而不是静电上稳定粒子 [5]，将“自身”成分结合到纳米粒子表面 [6]，以及用从红细胞或红细胞中提取的细胞膜涂覆纳米粒子。白细胞 [7]。尽管取得了这些进展，但对于纳米颗粒与细胞之间的精确化学相互作用以及 MPS 的器官结构仍缺乏了解。

然而，如果我们将治疗目标重新定义为影响 MPS 主要器官的疾病，如肝、脾和肺，纳米颗粒在这些器官中的积累可能会增强纳米颗粒偶联药物的递送和治疗效果。已经提出了通过具有细胞特异性靶向策略的纳米药物治疗肝脏炎症和纤维化 [8]。此外，对于可能不需要进入细胞的药物或对多种细胞类型具有广泛影响的药物，富集的组织浓度可能是有益的。因此，其他肝脏和脾脏疾病，如肝炎、肝癌、脂肪肝或白血病、淋巴瘤或艾滋病引起的脾肿大，也可能成为纳米医学的靶点。影响 MPS 细胞的一组有吸引力的疾病是遗传性和严重的溶酶体贮积病和糖原贮积病，它们可能是制药公司的有吸引力的目标，因为这些是罕见的疾病，治疗可能会获得有利可图的孤儿药地位。

改变目标：纳米粒子疗法在全身性疾病中的应用

对纳米颗粒临床试验的系统评价表明，大多数生物医学纳米颗粒研究和概念思维都是在治疗肿瘤的背景下进行的 [9]。肿瘤的有效治疗需要将纳米颗粒携带的药物长期保留在肿瘤组织中，这受到 MPS 的严重阻碍。纳米技术人员不应专注于癌症，而应与临床医生合作开发针对全身性疾病的新疗法，而不依赖于 EPR。

许多传染病，病毒、细菌和真菌感染，都是全身性的。尽管可以使用抗生素、抗病毒和抗真菌药物，但全身炎症反应、感染性休克和多器官功能障碍综合征会危及生命。外伤、烧伤、失血性休克/复苏、大手术等也可诱发多器官功能障碍综合征，除生命支持外，临床尚无特效疗法。实验上，许多药物已被发现在动物模型中有效；然而，为了使它们在临床上可用，需要纳米技术来改善药物输送。已经尝试制作疏水性药物的静脉注射配方 [10, 11]。金纳米粒子已被用作载体来递送靶向 Toll 样受体或阻断过度炎症反应的细胞内信号转导途径的肽药物 [12, 13]。基于纳米粒子的治疗可以为这一研究领域开辟一条新途径。

其他全身性疾病也可能受益于纳米颗粒相关疗法。已经开发出基于纳米颗粒的抗糖尿病药物递送 [14]。功能化纳米颗粒已被考虑用于治疗痛风 [15]。其他代谢紊乱，如高胆固醇血症，也可能受益于纳米医学。

在血液学中，通过阻断药物外流，纳米技术可以对抗白血病的多重耐药性[16]；金纳米颗粒已被用作抗白血病药物的纳米载体 [17]。纳米粒子可以被设计成促凝剂或携带凝血启动因子来治疗凝血障碍。它们也可以设计为抗凝剂或携带抗凝药物 [18, 19]。纳米颗粒溶栓剂可改善血栓清除[16]。

纳米颗粒还可用于治疗免疫和自身免疫疾病。 MPS 细胞捕获纳米粒子可用作先天免疫细胞（如巨噬细胞、树突细胞和中性粒细胞）的靶向策略，以治疗炎症性疾病和自身免疫性疾病，如炎症性肠病、银屑病和类风湿性关节炎 [20， 21]。过敏原特异性免疫疗法是针对过敏性哮喘和鼻结膜炎的病因导向疗法。将过敏原或 DNA 疫苗封装到纳米结构中可以减少它们的降解，提高局部浓度和靶向递送，并防止抗体识别过敏原 [22]。合成纳米粒子在疫苗设计和开发中发挥着重要作用[23]。

对于许多全身性疾病，涉及多个器官系统和多种细胞类型。例如，在许多全身性疾病中都可以看到过度的炎症反应和不同类型的细胞死亡。使用在多种细胞类型中具有有益效果的广泛疗法可能是有利的。在这些背景下，纳米颗粒被用作递送平台，以提高疏水性药物的溶解度，允许将肽类药物递送到细胞中，降低药物的毒性，并延长药物的保留时间。此外，纳米颗粒可以被功能化以增强治疗效果[21]。

将纳米粒子疗法局部递送至体内靶器官

将药物输送到身体特定区域的概念并不是一个新概念：眼内和耳滴剂、皮肤贴剂以及雾化药物的吸入都用于在其治疗区域实现更高的药物浓度。然而，如何应用纳米技术来加强本地交付应该得到更多的考虑。纳米技术可用于进一步修改和增强体内局部药物递送[16]。例如，疏水性化合物 PP2（Src 蛋白酪氨酸激酶抑制剂）已被纳入使用自组装肽和氨基酸的纳米制剂中，以增强气管内递送并减少急性肺损伤 [10]。

除肺外，胃、直肠和膀胱是局部给药相对容易的靶点。通过鼻胃管或胃造口管的胃通路为营养支持和药物输送提供了途径 [24]。灌肠已被用于将药物局部给药至直肠，用于治疗炎症性肠病、溃疡性结肠炎和其他疾病，从而避免药物通过整个胃肠道 [25]。膀胱内滴注药物已被用于治疗浅表性膀胱癌 [26]、膀胱疼痛综合征和复发性尿路感染 [27] 以及其他疾病。可以通过这些技术递送基于纳米颗粒的药物。

随着微创手术的发展，局部治疗可以触及更多的内脏器官。例如，关节内给药后纳米颗粒渗透和/或保留在发炎关节中的能力有利于改善类风湿性关节炎的治疗，同时减少全身暴露于潜在毒性药物 [28]。纳米颗粒可以稳定并携带生物材料穿过圆窗膜进入内耳，已被开发用于治疗感音神经性听力损失[29]。

将纳米粒子疗法局部递送至体外靶向器官

在肺移植中，离体肺灌注 (EVLP) 系统的发展为评估供体肺的功能提供了机会。低温保存的供体肺逐渐升温至体温，通风并灌注以进行功能评估。这增加了质量令人满意的肺移植数量 [30]。此外，EVLP 技术为器官修复提供了一个平台 [31]。多种疗法，包括药物、抗炎性白细胞介素 10 基因疗法、抗生素和间充质基质细胞，已在 ​​EVLP 中进行了疗效测试 [32,33,34,35]。 EVLP 是有效提供纳米颗粒相关治疗的理想选择。在离体肺中，治疗剂的剂量可以显着减少。在没有肝脏、脾脏和肾脏的情况下，纳米颗粒通过这些器官的损失被消除。使用 EVLP 作为平台，可以在没有患者风险的情况下测试治疗效果。只有符合临床标准的供体肺才能用于移植。此外，目前正在开发用于肾脏 [36]、心脏 [37] 和肝脏 [38] 移植的体外器官灌注试点研究。最近的一项研究表明，此类策略可能成功的一些初步证据是，在体外灌注过程中，一种小的干扰 RNA 纳米颗粒被递送到人类同种异体动脉移植物，并在移植到免疫缺陷小鼠宿主时成功地敲低了 MHC II 类 [39]。此外，离体器官灌注可用作研究纳米材料如何在简化环境中在特定器官内加工的模型。这将有助于我们了解基于纳米粒子的疗法在体内的药效学，并进一步改善药物递送。离体器官灌注系统提供了独特的机会，可以在用于患者之前测试治疗对人体器官的有效性。这些治疗具有侵入性且技术要求高；因此，高度鼓励纳米科学家和手术团队之间的合作。跨学科的方法将改变纳米技术的研究以及器官移植的转化研究。

纳米粒子疗法在体内靶向器官的局部递送——回到癌症

最近，基于 EVLP 的成功开发了体内肺灌注系统。在切除较大的、可检测到的肿瘤后，高剂量化疗药物仅通过该灌注系统输送到肺部，以治疗从其他器官迁移到肺部的转移细胞，避免化疗药物对其他器官的全身副作用 [40]。使用该系统可以提供基于纳米颗粒的抗癌疗法，以进一步降低化疗对肺的毒性，同时避免纳米颗粒对肝、脾和肾的剂量损失。

值得注意的是，黑色素瘤的孤立肢体灌注化疗 [41] 和肝转移的癌症患者的孤立肝灌注已经开发 [42, 43]。这些程序并非没有风险；方案很复杂，涉及训练有素的手术团队和专业设备。然而，由于这些系统成功地隔离了药物的输送，从而避开了 MPS，这些系统代表了一种对纳米粒子进行基础探索的方法，并为临床提供了直接的转化路径。这些体内或体外的局部递送策略也可能有助于降低通常与纳米粒子全身递送相关的毒性[44]。需要指出的是，许多肿瘤细胞转移可累及多个器官；在这些情况下，主动靶向是更好的选择，尤其是当转移性肿瘤太小而无法检测到时。

总之，威廉等人的建议。重新致力于基础研究无疑将在未来带来巨大的积极发展。然而，热情永远不会后退，当有更直接的通过新技术进行翻译的路径时，我们最重要的是同时追求这些路径，翻译和基础。

缩写

EPR：

增强渗透性和滞留性

EVLP：

离体肺灌注

MPS：

单核吞噬系统