疫苗

背景

开发预防病毒性疾病的疫苗是现代医学的标志之一。第一种疫苗是由 Edward Jenner 于 1796 年生产的，旨在提供针对天花的保护。詹纳注意到，感染了牛痘（一种相对无害的感染）的挤奶女工似乎对天花有抵抗力，天花是一种人类疾病，经常达到流行水平，死亡率极高。

詹纳推论（正确）牛痘是一种动物疾病，与天花相似。他得出的结论是，人类对注射牛痘病毒的反应会以某种方式教会人体对这两种病毒做出反应，而不会导致重大疾病或死亡。今天，天花已被彻底根除。这种强毒病毒只有两个冷冻样本（一个在美国，另一个在俄罗斯），截至 1995 年年中，关于是否销毁这些样本，或保留它们以供进一步实验室研究存在严重的科学争论。

病毒是一小部分 RNA（核糖核酸）和/或 DNA（脱氧核糖核酸），它们是所有活细胞中指导细胞如何生长和繁殖的物质。病毒不能自行繁殖，只能通过接管宿主细胞的细胞核并指示细胞制造其他病毒。当病毒成功侵入生物体时，它会接管宿主的细胞生长过程。

在一般情况下，人体以几种不同的方式对病毒入侵做出反应。体内作为病毒入侵目标的细胞可以产生对病毒的普遍免疫。在这种情况下，病毒被阻止进入宿主细胞。一种更常见的保护是身体产生血液和淋巴细胞的能力，这些细胞和淋巴细胞会破坏或限制入侵病毒的功效。通常，受感染的人体会“学习”未来如何应对特定病毒，因此一次感染，尤其是来自相对良性病毒的感染，通常会教会身体如何应对来自同一病毒的额外入侵。例如，普通感冒是由数百种病毒中的一种引起的。从感冒中恢复后，大多数人对引起特定感冒的特定病毒有抵抗力，尽管类似的感冒病毒仍会导致相似或相同的症状。对于一些无害的病毒，一个人甚至可能在没有明显生病的情况下产生免疫力。

病毒家族

任何特定病毒通常有几种变体或毒株。根据品种的数量，生物学家可能会将病毒分为类型或毒株。疫苗通常由一组以上的相关病毒制成；对多价疫苗的预防性反应可能会导致对该组的几乎所有变体产生免疫力，或者至少对一个人可能遇到的那些变体产生免疫力。选择用于疫苗的特定成员是经过精心考虑和深思熟虑的。

制造
过程

即使经过艰巨的努力，今天制造抗病毒疫苗仍然是一个复杂的过程 在实验室中创建潜在疫苗的任务。从生产少量潜在疫苗到在生产情况下生产加仑安全疫苗的变化是巨大的，简单的实验室程序可能无法适应“扩大规模”的情况。

种子

• 1 制造从少量特定病毒（或种子）开始。病毒必须不含杂质，包括其他类似病毒，甚至同类型病毒的变种。此外，种子必须保持在“理想”条件下，通常是冷冻，以防止病毒变得比预期更强或更弱。储存在小玻璃或塑料容器中，体积小至仅 5 或 10 立方厘米，但含有数千甚至数百万个病毒，最终将产生数百升疫苗。冷冻机保持在规定的温度；冰箱外的图表和/或刻度盘可以连续记录温度。如果冷冻室温度超出范围，传感器将发出声音警报信号和/或计算机警报。

滋生病毒

• 2 在仔细指定的条件下（即在室温或水浴中）解冻和加热种子病毒后，将少量病毒细胞放入“细胞工厂”，这是一种小型机器添加适当的培养基，允许病毒细胞繁殖。每种类型的病毒在特定于它的培养基中生长最好，在制造前的实验室程序中建立，但所有病毒都包含来自哺乳动物的蛋白质，以一种或另一种形式存在，例如来自牛血的纯化蛋白质。该培养基还含有促进病毒细胞繁殖的其他蛋白质和有机化合物。就病毒而言，细胞工厂中的培养基是繁殖的宿主。与适当的介质混合，在适当的温度下，在预定的时间内，病毒会繁殖。
• 3 除温度外，还必须监测其他因素，包括混合物的 pH 值。 pH 值是酸度或碱度的量度，在 0 到 14 的范围内测量，病毒必须在细胞工厂内保持在规定的 pH 值。白开水，也就是 酸性或碱性（中性）的 pH 值为 7。虽然细胞生长的容器是不是很大（可能是 4-8 夸脱锅的大小），但连接到它的阀门、管子和传感器的数量令人印象深刻。传感器监测 pH 值和温度，并且有各种连接用于添加介质或化学物质（例如氧气以保持 pH 值）、抽取样品进行显微分析的位置，以及添加细胞工厂成分和抽取中间产品的无菌装置。准备好了。
• 4 然后将来自细胞工厂的病毒从培养基中分离出来，并放置在第二个培养基中以进一步生长。 40 或 50 年前的早期方法使用瓶子来盛放混合物，由此产生的生长是漂浮在培养基上的单层病毒。人们很快发现，如果在病毒生长的同时转动瓶子，可能会产生更多的病毒，因为瓶子的所有内表面都生长了一层病毒。 1940 年代的一项重要发现是，向培养基中添加酶可以极大地刺激细胞生长，其中最常用的是胰蛋白酶。酶是一种蛋白质，在细胞的饲养和生长中也起到催化剂的作用。

  在目前的实践中，根本不使用瓶子。生长中的病毒被保存在一个比细胞工厂大但与细胞工厂相似的容器中，并与“珠子”混合，接近病毒可以附着的微观颗粒。珠子的使用为病毒提供了更大的附着区域，从而使病毒的生长速度更快。与细胞工厂一样，温度和 pH 值受到严格控制。培养病毒所花费的时间因所生产病毒的类型而异，并且在每种情况下都是制造商严密保密的秘密。

分离

• 5 当有足够数量的病毒时，它们会以一种或多种方式与珠子分离。肉汤可能会被迫通过一个过滤器，其开口足够大以允许病毒通过，但又足够小以防止珠子通过。混合物可能会被离心几次，以将病毒与容器中的珠子分离，然后从容器中取出它们。另一种选择可能是用另一种介质淹没珠子混合物，将病毒从珠子上洗掉。

选择菌株

最终的疫苗将由减毒（弱化）病毒或灭活病毒制成。选择一种或另一种取决于许多因素，包括所得疫苗的功效及其次要效应。 Ru 疫苗几乎每年都会针对致病病毒的新变种而开发，它始终是一种减毒疫苗。病毒的毒力可以决定选择；例如，狂犬病疫苗始终是灭活疫苗。

• 6 如果疫苗是减毒的，病毒通常会在进入生产过程之前减毒。精心挑选的菌株在各种培养基中反复培养（生长）。有些病毒株实际上随着它们的生长而变得更强大。这些菌株显然不能用于减毒疫苗。其他菌株在重复培养时变得太弱，这些也不能用于疫苗。就像 Goldilocks 喜欢的粥、椅子和床一样，只有一些病毒“恰到好处”，达到了可以用于疫苗使用的减毒水平，并且强度没有变化。最近的分子技术使通过分子操作减毒活病毒成为可能，但这种方法仍然很少见。
• 7 然后将病毒从其生长的培养基中分离出来。几种类型的疫苗（大多数都是）在包装前进行组合。与给予疫苗的媒介相比，给予患者的实际疫苗量相对较少。例如，在对安全性、无菌性和稳定性进行反复测试后，才能决定是否使用水、酒精或其他溶液来注射疫苗。

质量控制

为了保护疫苗的纯度和生产和包装疫苗的工人的安全，在整个过程中都要遵守实验室清洁条件。所有病毒和培养基的转移都是在无菌条件下进行的，所有使用的仪器都在高压灭菌器（一种通过加热杀死生物体的机器，可能小到珠宝盒或大到 电梯）中进行消毒 使用前后。执行程序的工人穿着防护服，包括一次性特卫强防护服、手套、靴子、发网和口罩。生产车间本身装有专门的空调，因此空气中的颗粒数量最少。

审批流程

为了在美国销售处方药，药品制造商必须满足法律制定并由食品和药物管理局 (FDA) 强制执行的严格许可要求。

所有处方药都必须经过三个阶段的测试，尽管有时可以使用第二阶段的数据来满足第三阶段的要求。第 1 阶段测试必须证明药物是安全的，或者至少证明其给药不会产生任何不利或意外的影响。如果药物通过 I 阶段测试，接下来必须对其进行功效测试——它必须做它应该做的事情；不能出售无用的药物，或声称其没有效果的药物。最后，第三阶段测试旨在量化药物或药物的有效性。尽管预计疫苗的有效性接近 100%，但某些药物即使有效性有限，也可能是可以接受的，只要开处方的医生知道几率。

整个制造过程由 FDA 仔细审查，它检查程序记录以及访问制造现场本身。制造过程中的每个步骤都必须记录在案，制造商必须证明制造过程的“控制状态”。这意味着必须对流程中的每个步骤进行严格的记录，并且流程的每个步骤都必须有书面说明。除了严重错误的情况外，FDA 不会确定过程中的每个步骤是否正确，而只是确定它是安全的，并且有足够的文件记录可以按照制造商的规定执行。

未来

生产可用的、安全的抗病毒疫苗涉及大量步骤，不幸的是，并非总是对每种病毒都进行。还有很多工作要做和学习。分子操作的新方法让不止一位科学家相信疫苗技术现在才进入“黄金时代”。现有疫苗的改进在未来是可能的。例如，狂犬病疫苗会产生副作用，使疫苗不能满足大规模免疫的要求；在美国，狂犬病疫苗现在只用于那些从受感染的动物身上感染了病毒并且可能在没有免疫的情况下发展为致命疾病的患者。

生物学家认为会导致艾滋病的 HIV 病毒目前不适用于传统的疫苗生产方法。艾滋病病毒从一种毒株迅速变异到另一种毒株，任何给定的毒株似乎都不会赋予对其他毒株的免疫力。此外，无论是在实验室还是在试验动物中，都无法证明减毒或灭活病毒的有限免疫效果。尚未开发出 HIV 疫苗。