安眠药

十九世纪用于诱导睡眠的两种药物是溴化物和水合氯醛。水合氯醛于 1832 年由德国化学家 Justus von Liebig 合成。水合氯醛是一种中枢神经系统抑制剂，作用非常迅速。单独使用水合氯醛就可以让一个人在大约半小时内进入深度睡眠。水合氯醛与酒精结合使用会更快。溜进威士忌，那是黑道的“淘汰滴”，也叫“米奇芬”。一种叫做溴化物的安眠药是由英国化学家查尔斯·洛科克爵士于 1857 年发明的。有几种溴化物盐，包括溴化钠、溴化钾和溴化铵，它们都用作中枢神经系统抑制剂。 Locock 首先使用溴化物作为抗惊厥药来治疗癫痫症。 1864 年，德国医生奥托·贝伦德 (Otto Behrend) 发现溴化钾是一种有用的镇静剂。各种溴化物在 19 世纪末和 20 世纪初开始流行用作助眠剂。

二十世纪初最流行的安眠药是巴比妥类药物。巴比妥类药物包括一大类药物，其中至少有 25,000 种已知化合物。在这些化合物中，约有 50 种曾经或正在作为处方药销售。巴比妥类药物的前身实际上是在 19 世纪中叶发现的。普鲁士化学家阿道夫·冯·拜尔 (Adolf von Baeyer) 在 1863 年或 1864 年发明并命名了巴比妥酸。他从丙二酸和尿素的化合物中创造出这种酸。据说，在他被发现的那天，拜尔去了附近的小酒馆庆祝。有消息称，那天正好是圣芭芭拉节；其他人说酒保名叫芭芭拉。无论如何，他将这种化合物命名为巴比妥酸。巴比妥酸本身是无用的。 1903 年，拜尔的一名学生与另一位德国化学家一起，用巴比妥酸和二乙基衍生物制备了一种新化合物。这种名为 Veronal 的新化学品是一种极好的镇静剂和助眠剂。其他研究人员想出了更多的巴比妥酸衍生物。使用最广泛的是苯巴比妥。许多欧美制药公司在 1920 年代和 1930 年代想出了新的巴比妥类药物。礼来公司生产了广泛使用的 Amytal 和 Seconal，雅培实验室发明了 Pentothal。

尽管巴比妥类药物是有效的助眠剂，但它们也被证明是危险的。巴比妥类药物会让人上瘾，会产生多种令人不快的副作用，与酒精一起服用时其有效性会大大提高。与酒精一起服用巴比妥类安眠药会迅速导致死亡，无论是由于意外过量服用还是有计划的自杀。科学家在 1970 年代开发了更安全的安眠药，即苯二氮卓类药物。早期的苯二氮卓类药物与巴比妥类药物有共同的问题。它们会上瘾并有副作用，例如记忆障碍。改进的苯二氮卓类药物是在 1970 年代末和 80 年代初开发的。在 1990 年代，开发了非苯二氮卓类药物，它们比旧药物更快地离开身体。

巴比妥类药物和苯二氮卓类药物是医生开出的处方药中的成分。直到 1970 年代，非处方安眠药的成分在美国并没有受到严格监管。 FDA 于 70 年代初开始审查非处方药，到 1978 年批准了一种用于非处方助眠剂的活性成分。这是抗组胺药琥珀酸多西拉敏。 1982 年，FDA 批准了另外两种用于非处方催眠药的抗组胺药。它们是苯海拉明 HICI 和苯海拉明柠檬酸盐。这三种药物是美国唯一批准用于非处方助眠剂的活性成分。尽管这些药物可能会过量服用，但它们的功效不如处方安眠药，而且在大多数情况下，只要按照说明进行操作，就可以安全使用。

原材料

在美国销售的非处方安眠药可能只含有三种经批准的活性催眠成分中的一种。如上所述，这些是抗组胺药苯海拉明 HICI、苯海拉明柠檬酸盐或琥珀酸多氯胺。一些非处方安眠药还包含用于其他情况的其他活性成分，例如用于缓解疼痛的镇痛剂。此外，助眠剂含有非活性成分，用于粘合片剂、包衣、调味、着色并赋予其适当的稠度。一些常见的成分是糖、淀粉、硬脂酸镁、各种人工色素、微晶纤维素和蜡。尽管安眠药以多种品牌出售，但许多品牌几乎完全相同。在美国用于制造安眠药的配方数量实际上很少。

设计

对于非处方安眠药，设计在制造过程中并不是一个非常重要的元素。安眠药是在受控和规范的环境中使用有限数量的批准成分制造的。例如，化学工程师设计了一种满足制药商需求的配方，生产具有特定颜色和形状的片剂。片剂的设计者还需要考虑药物在规定的保质期内的稳定性以及它在体内溶解或分解的速度。制造商也会测试新配方 将配料混合干燥。看看它在压片机中是如何工作的。可能需要进行一些重新设计，以便设计出易于生产的平板电脑。

制造
过程

1. 首先，工人进行所谓的“称重”，称量助眠配方中的活性成分和非活性成分。大型制造商可能会生产一批吨药片，而较小的工厂可能一次只能生产几磅。在任何一种情况下，工人都遵循标准操作程序来测量每种成分的指定数量。工人必须成对工作，因此一名工人可以测量，第二名将验证他的合作伙伴是否测量了正确的数量。
2. 在正确测量所有成分后，将它们混合。根据制造商和批次的大小，可以使用多种机械设备来混合成分。此外，混合可以分阶段进行。工人可以一次性将所有原料放入搅拌机中，也可以将各组原料分开进行。然后，工人们向搅拌机中加入适量的水以润湿原料，再次严格按照书面程序进行检查并相互检查。湿粉变成浓稠的糊状物，具有湿沙的稠度。工人将糊状物送入一个带有旋转锤子的料斗，用来粉碎糊状物。这个过程称为湿造粒。
3. 糊状物从湿式造粒机排出到托盘上，形成约一英寸厚的一层。托盘接下来被传送到干燥炉。烤箱的大小取决于制造商。它可能是一个像橱柜一样的小装置，或者更大的东西。糊状物在烤箱中干燥几分钟到半小时，具体取决于特定的配方、使用的热量类型和制造协议。干燥后，材料呈一角硬币大小的块状，具有砖般的硬度。构成材料的颗粒粗糙且不均匀。在下一步中，更多的造粒将材料分解成均匀的颗粒。
4. 接下来，硬化的糊状物被传送到另一个造粒机或磨机，将糊状物破碎成小颗粒。各种设计的机器都可以执行此功能。一种常见的设计使用筛网或筛子，其孔眼与成品颗粒的所需尺寸相同。在一系列筛网上移动的机械臂迫使硬化的糊状物形成越来越小的颗粒。通过最终筛网后，颗粒大小适合在压片机中压缩。 将糊状物研磨成片剂。
5. 在此阶段，助眠剂的材料已转化为大小均匀的细颗粒。工人将粉末送入压片机上方的料斗中。这台机器有一个旋转的空心模具托盘，形状为成品药片的一半。粉末从料斗落入空心模具。然后拿着相同形状的倒置模具的手臂下降并对粉末施加数吨的压力。这将粉末压缩成片剂形式。根据压片机的大小，它可能每分钟可以生产数千片。药片落到带子上，将它们计数到无菌包装中。包裹被密封，准备运输。

质量控制

质量控制发生在助眠剂制造过程的每一步。所有原材料，无论是非活性成分还是活性成分，都必须在到达工厂时进行测试，以确保每种成分都符合预期。工人在执行测量、混合、制粒等每一步时都遵循明确的指示，始终结对工作并检查以验证程序是否以正确的方式执行。质量控制检查员也遵循制造过程，正式“释放”测试成分，以便它们可以混合，测试和释放混合物，如果最终产品完全符合预期，也会发布最终产品。每批产品的一部分必须放在一边并在批放行前进行测试。化学测试可能包括确定片剂的正确药用强度，以及适当质地、正确崩解速度和产品在其保质期内的稳定性的物理测试。质量控制检查员保留完整的书面记录。每一批都有一个批号，该批号印在包装上。如果药片以后出现任何问题，制造商可以追踪该批次的生产时间和地点。

安眠药的生产也受到 FDA 的监管。药品制造商需要遵循 FDA 专论中关于夜间睡眠辅助剂的指导方针。专论详细说明了药物配方中可接受的成分以及如何标记包装。助眠包解释了使用适应症，并且必须遵守 FDA 批准的措辞。 FDA 还列出了包装必须携带的警告和剂量。非处方助眠剂的制造商必须遵循联邦良好生产规范规定中规定的精确制造步骤。这些规定阐明了什么样的设施被认为适合生产药物，可以使用什么样的机器，如何安装和维护机器，如何校准测量仪器，以及许多其他关于药物物理方面的规则。厂房和设备。良好生产规范还要求采取某些质量控制步骤。 FDA 的检查员至少每两年访问一次工厂，以确定是否遵守了良好生产规范规则。制造助眠剂的工厂必须制定并批准其标准操作程序。标准操作程序准确解释了制造过程中的每个步骤将如何执行。工人必须接受培训，严格遵守标准操作程序。这可以防止产品制造方式发生任何变化。 FDA 检查员还将根据书面标准操作程序检查工厂的实际操作，并注意任何差异。由于对制造过程的每一步都进行了严格控制，因此在美国制造的助眠器应该具有高度统一的质量。

未来

助眠剂的进步很可能来自处方药制造商。由于过量服用强效安眠药的副作用和危险，研究人员正在研究可以更快离开身体的新药。扎来普隆是 1990 年代后期发现的一种新的非苯​​二氮卓类安眠药，其优点是可以在短短五个小时内离开身体。这使得治疗一种失眠症成为可能，即一个人睡着了，但在几个小时后醒来，无法重新入睡。像这样的药物具有所谓的短消除半衰期。如果像这样的新药被证明作为处方药有效，制造商可能会向 FDA 提出申请，将其状态更改为非处方药。然而，自从 FDA 于 1978 年发布第一本关于非处方助眠剂的专着以来，它就没有在这一类别中增加任何新的药物类别。

哪里可以了解更多

书籍

Alderborn、Gooran 和 Christer Nystrbom，编辑。 药物粉末压实技术。 纽约：Marcel Dekker, Inc. 1996。

卡莱斯，安东尼，编辑。 睡眠药理学。 纽约：Springer-Verlag，1995 年。

期刊

“新型催眠药 Zaleplon 显示出治疗失眠的优势。” 精神药理学更新 （1998 年 8 月）：1。

“非处方安眠药。” 消费者研究杂志 （1995 年 4 月）：34。

安吉拉 伍德沃德