热敏水凝胶在肿瘤治疗中的研究进展

介绍

在过去的几年里，研究人员将注意力集中在 3D 生物材料上，因为交联的大孔为养分运输、细胞活动和细胞间相互作用提供了足够的空间 [1]。作为理想的药物载体，水凝胶具有微创性。它可以形成所需的形状以满足癌症治疗中不规则病变部位的要求[2]。传统的水凝胶通常是通过构成聚合物的物理相互作用或化学结合来制造的，这对其功能的影响很小[3]。水凝胶作为一种给药系统，应对内源性/外源性刺激做出反应，从而确保药物在病变部位按需释放，减少对正常组织不必要的副作用[4]。掺入水凝胶中的功能性无机纳米材料可以显着克服内在限制，具有其他迷人的特性，显着提高刺激响应性治疗效果[5,6,7]。

热疗具有局部控温、微创等优点，成为目前肿瘤治疗继化疗、放疗、手术干预后的一种新型治疗手段[8]。基于水凝胶无机材料介导的热疗，在一定刺激下具有独特的物理特性，是病变部位按需药物剂量治疗的理想给药平台[9,10,11]。与传统的协同治疗方法（化学/放射疗法、化学/光动力疗法和光动力/光热疗法）相比，载有抗肿瘤药物的热敏水凝胶。这有助于将药物渗透到深层组织中，形成所需的形状以填充不规则组织，并促进伤口愈合 [12]。此外，温和的温度加热可以通过改善细胞膜的渗透性来增加细胞对药物的吸收并控制药物从水凝胶中的释放，从而增强化疗效果。当细胞温度超过 41°C 时，会发生蛋白质变性和细胞暂时失活，这种情况会持续数小时。当温度达到大约 43°C 时，会导致细胞长期失活 [13]。此外，将热敏水凝胶原位注射到病变部位可以避免药物在肝脏和脾脏积聚的风险，从而改善治疗效果并保证更好的体内生物安全性[14]。

温敏水凝胶在临床上的好处是可以方便给药，提高病变区域的治疗效果，减少对正常组织的不必要损伤，从而提高患者的依从性。本文将总结一些热敏性水凝胶，以改善疾病治疗，并介绍水凝胶在临床应用中的现状。

磁热疗水凝胶

众所周知，无机纳米粒子在水凝胶中的掺杂浓度不可避免地会影响水凝胶的内在特性，这通常表现出剂量依赖性[15]。高浓度的药剂将增强治疗功效。然而，它不必要地恶化了水凝胶的流变特性，导致突然释放、治疗不受控制以及对正常组织的严重副作用[16]。

制造高性能纳米粒子水凝胶具有挑战性，它应该平衡水凝胶的内在特性并关联与无机纳米粒子加载过程相关的功能。这种矛盾在设计用于高效术后治疗的协同热化学疗法中的磁性水凝胶时非常明显[17]。这一缺点将得到有效克服，提供良好的流变性能和足够的加热效率。这是基于乙二醇-壳聚糖、双功能遥爪聚（乙二醇）（DT-PEG）和铁磁涡旋域氧化铁（FVIO）作为原材料（图 1）[18]。与传统的磁性水凝胶相比，所获得的磁性水凝胶克服了副作用，在交变磁场中表现出显着的流变特性和高热转换能力[19]。此外，这种自适应磁性水凝胶以长期可持续的方式调节药物。它直接针对病变部位。磁热疗可以促进药物的内化，最终导致癌细胞凋亡并缩小肿瘤大小。掺入FVIO的水凝胶具有自愈合、快速凝胶化和自我确认能力的特点，可以满足协同恒温化疗，为解决未满足的临床需求提供替代策略。这项工作强调了注射部位精度的潜在前景。提高了磁热疗在异种移植肿瘤治疗中的效率。

说明 FVIO 功能化磁性水凝胶具有最佳适应功能，可预防乳腺癌术后复发 [18]。版权所有 2019 Adv.保健品

近红外光吸收水凝胶

光热疗法（PTT）因其在癌症治疗中无与伦比的优势而受到广泛关注，包括控制治疗和令人满意的癌症根除结果[20,21,22]。然而，传统的PTT对深部病变部位的渗透性较差，给治疗带来不利影响。化疗和PTT协同策略可能是提高肿瘤疗效的良好候选[23]。

各种光热材料已被广泛用作癌症治疗的药物递送载体或偶联剂，包括金属有机框架和碳点 [24,25,26,27]。在这些材料中，共轭聚合物点（Pdots）是生物相容性、可降解、无毒且易于功能化的生物材料。它们体积小，具有非凡的光物理特性 [28,29,30,31]。更重要的是，在近红外 (NIR) 光窗口中具有强光吸收特性和光稳定性的 Pdots 是 PTT 和光声成像 (PAI) 的令人满意的试剂 [32,33,34]。碘海醇是美国食品和药物管理局批准用于人体计算机断层扫描 (CT) 成像的有效且安全的造影剂 [35]。但碘海醇用于CT显像的时间很短，这一不可避免的缺点限制了碘海醇在临床上的广泛应用[26]。将碘海醇光栅化为基于 Pdots-DOX 的热敏水凝胶可以成功克服碘海醇的这一缺点，从而增强 CT 成像能力。这使得水凝胶成为用于癌症治疗诊断的绝佳候选者。

基于这些优点，Men 等人。介绍了一种多功能Pdots@水凝胶药物递送平台，具有良好的生物降解性、强近红外吸收能力、高光热转换效率和控制药物释放、令人满意的CT/PA/荧光成像能力以及增强的肿瘤治疗效果（图2）[ 36]。获得的近红外光介导的 Pdots-DOX-iohexol@hydrogel 系统表现出强烈的光热效应。它通过间隔近红外光照射实现剂量控制化疗，在癌症治疗中具有优异的组织穿透性和微侵袭性，从而抑制肿瘤生长。更重要的是，Pdots-DOX-iohexol@hydrogel 的纳米工程模式具有出色的 CT/FL/PA 成像能力和癌症检测的高生物相容性。因此，将各种诊断/治疗药物整合到一个系统中的概念可以潜在地应用于临床疾病治疗的各种观点。

一 共轭聚合物IDT − BTzTD的制备示意图。 b IDT − BTzTD Pdots的制造示意图。 b Pdots − DOX − iohexol@hydrogel 的示意图，用于三模态 FL/PA/CT 成像引导的协同化学光热癌症治疗 [36]。版权所有 2020 ACS Appl。母校。接口

光热效应双功能水凝胶

目前，骨肿瘤的治疗主要依靠手术干预和放化疗协同的方法，显着提高了患者的生存率[37]。然而，外科手术总是会导致骨缺损。它不完全去除肿瘤细胞，使骨组织难以自行愈合，残留的癌细胞在几天内增殖。因此，开发具有肿瘤治疗作用的生物材料，同时促进手术后骨再生具有重要意义。

可注射水凝胶作为一种有前途的替代方法，可以形成所需的形状来填充缺陷组织。其成分与骨组织非常相似，可提高成骨能力[38]。应用于骨组织工程的可注射水凝胶应该足够慢以满足手术操作，同时足够快以实现体内注射后的稳定性和功能[39]。为了解决这些问题，罗和他的合作提供了一种新型的双功能可注射水凝胶。这种水凝胶使用聚多巴胺 (PDA) 修饰纳米羟基磷灰石 (n-HA) 并固定顺铂 (DDP) 以制造 PHA-DDP 颗粒。然后基于壳聚糖 (CS) 和氧化海藻酸钠 (OSA) 之间的反应系统将 PHA-DDP 颗粒引入 Schiff（图 3）[40]。纳米羟基磷灰石（n-HA）在骨形成中起重要作用，是骨组织中主要的无机物质，由钙、磷元素组成[41]。受贻贝启发的 PDA 作为光热剂的理想候选者，具有良好的生物相容性和生物降解性，并具有丰富的官能团。受贻贝启发的 PDA 很容易沉积在各种物质上，例如通过氢键或其他相互作用加载抗肿瘤药物（顺铂，DDP）[42,43,44]。此外，将n-HA修饰为PDA得到PDA修饰的n-HA（PHA），提高细胞粘附和增殖[45]。

双功能 OSA-CS-PHA-DDP 水凝胶的形成和生物应用的示意图 [40]。版权所有 2019 Macromol。生物科学

成功获得的 OSA-CS-PHA-DDP 可注射水凝胶具有优异的 PDA 光热效应，在激光照射下通过局部热疗抑制肿瘤生长。此外，温和的光热效应可以提高细胞膜的渗透性，从而增加细胞对抗肿瘤药物的吸收。它们可以破坏 DDP 和 PDA 之间的氢键相互作用，从而改善药物释放并增强肿瘤治疗效果。更重要的是，PDA丰富的官能团可以促进骨间充质干细胞增殖和粘附，进一步促进新骨组织的形成。这种双功能水凝胶基于这些特性将肿瘤治疗与骨再生相结合。它为临床治疗肿瘤相关骨缺损提供了一种很有前景的方法。

PTT/PDT 响应琼脂糖水凝胶

肿瘤血管结构完整性较差，导致肿瘤区域供氧不足。缺氧条件通过无氧糖酵解增加乳酸的产生，从而导致酸性肿瘤微环境 [46]。因此，缺氧和低pH值是严重影响治疗效果的肿瘤微环境的共同特征。

光热疗法基于在激光照射下由光热剂介导的局部热疗来破坏肿瘤组织 [47]。因此，已经开发了各种光热剂来满足 PTT 性能 [48]。然而，它们中的大多数在临床应用中仍存在一些缺点，如不可降解、生物安全性低和合成过程复杂。腐植酸 (HA) 具有优异的光热转换能力和光声 (PA) 成像能力，它是从动植物物质的生化腐殖质中提取的，在 PTT 中越来越受到关注 [49]。同时，光动力疗法 (PDT) 是另一种有效的肿瘤治疗策略，它利用在激光激发下在光敏剂 (PS) 存在下由氧分子产生的氧活性物质 (ROS) [50]。 Chlorin e6 具有较高的 ROS 产率和较低的暗毒性，已广泛应用于 PDT [51]。但是，内在缺氧微环境会影响PDT进展过程中的治疗效果。

LMP 琼脂糖水凝胶在高于 65°C 的温度下熔化，在冷却过程中的温度低于 25°C 时开始溶胶到凝胶的转变，通过精确调节各种温度显示出按需给药的巨大潜力 [7, 52 ]。因此，合理设计和功能化的 LMP 琼脂糖水凝胶是一种通过单次注射实现高药物生物利用度和提高治疗效果的有前途的方法。如图 4 所示，侯等人。通过将 SH、Ce6 和 MnO2 纳米颗粒同时掺入低熔点 (LMP) 琼脂糖中，提供了一种新的“共捕获”方法，并且获得的琼脂糖@SH/MnO2/Ce6 混合水凝胶成功用于通过改善肿瘤改善 PTT/PDT缺氧环境[53]。之后，将合成的混合水凝胶注射到肿瘤区域，表现出优异的生物相容性和生物降解性，尤其是当它被精确地引入最内部时。此外，MnO2 和 Ce6 可以通过软化和水解混合水凝胶不断渗透到周围环境中。更重要的是，SH作为光吸收剂在激光照射下将光转化为热能，因此水凝胶本身可以应用于PTT。此外，从水凝胶中释放的 MnO2 可以催化肿瘤组织中过量的 H2O2 产生氧气，在 660 nm 激光照射下可以增强 PDT 效果并减弱肿瘤缺氧环境。这种多功能琼脂糖@SH/MnO2/Ce6 混合水凝胶在不进入循环系统的情况下注入肿瘤部位，有助于避免潜在的生物危害并被人体免疫系统清除。因此，它实现了“一次注射，多种治疗”，并激励我们在临床上探索合适的基于水凝胶的方法治疗各种疾病。

琼脂糖@SH/MnO2/Ce6水凝胶的合成过程及工作原理示意图。在缓解肿瘤缺氧的基础上，通过增强光诱导肿瘤治疗来实现有效的肿瘤抑制[53]。版权所有 2020 Biomater Sci

观点

热疗具有微创、高选择性等优点，是临床上肿瘤治疗的有效策略[54, 55]。与传统方法相比，热疗可以精确控制局部温度，有效避免破坏正常问题和破坏人体免疫系统等不必要的副作用[56]。当细胞温度达到 41°C 时，细胞会暂时失去活性并导致蛋白质变性，这种情况会持续数小时。当温度达到 43 °C 时，可能会导致细胞长期失活。尽管热疗法在肿瘤治疗领域取得了许多令人振奋的进展，但仍缺乏安全有效的光热剂或具有良好生物相容性和生物降解性的药物载体。

水凝胶是目前肿瘤治疗中具有良好生物相容性和生物降解性的药物载体的理想候选者。将无机/有机物掺入水凝胶中，由于它们的协同作用可以增强对肿瘤的治疗效果而受到广泛关注。在各种响应性水凝胶中，热敏水凝胶可以通过温度刺激在肿瘤组织中精确、持续地控制药物释放。与经皮和静脉注射方法相比，在药剂内准确定位注射给药水凝胶具有更好的体内生物安全性[57]。

结论

尽管水凝胶具有显着的优点，但由于其生物分布不理想、生物相容性差和肿瘤穿透能力差，其临床应用受到限制。在本文中，热敏水凝胶具有更好的生物相容性、优异的肿瘤抑制能力、无不必要的副作用等优点。这些优点将进一步促进其在临床治疗各种疾病的应用。

数据和材料的可用性

不适用。

缩写

DT-PEG：

双功能遥爪聚（乙二醇）

FVIO：

铁磁涡旋域氧化铁（FVIOs）

PTT：

光热疗法

Pdots：

聚合物点

近红外：

近红外

PAI：

光声成像

CT：

计算机断层扫描

PDA：

聚多巴胺

N-HA：

纳米羟基磷灰石（n-HA）

DDP：

固定顺铂

CS：

壳聚糖（CS）

OSA：

氧化海藻酸钠

DDP：

顺铂

HA：

腐植酸

HA：

腐植酸

PDT：

光动力疗法

ROS：

氧活性物种

附注：

光敏剂

LMP：

低熔点

SH：

腐植酸钠

Ce6：

氯e6

二氧化锰：

氧化锰