纳米颗粒：以精准医学变革癌症诊断与治疗

摘要

传统癌症疗法因副作用大、靶向肿瘤杀伤力不足备受诟病。纳米颗粒的突破为改良传统诊疗及开发新型器件提供了新思路。纳米颗粒不仅能解决传统癌症诊疗的短板，还能创造全新的诊疗视角与前沿设备。然而，多数纳米颗粒研究仍停留在体外/体内实验阶段，临床转化研究极少。本综述首先总结纳米颗粒在癌症诊断治疗中的现有应用，继而分析阻碍其临床应用的挑战，并结合近两年文献提出可行方案，最后展望纳米颗粒在肿瘤诊疗领域的未来发展方向。

引言

全球肿瘤发病率和死亡率居高不下，每年新增癌症患者近 1400 万，因癌死亡超 800 万。传统化疗、靶向治疗、放疗、手术等疗法因进展停滞、副作用多、疗效不佳受批评。新型治疗手段（免疫治疗、靶向治疗、物理消融、基因治疗、光动力/光热治疗）疗效优于传统疗法，但均需载体协同。病毒载体虽可用，但存在插入突变和免疫原性风险。纳米颗粒凭借尺寸小、生物安全性好、药物负载能力强及理化特性辅助物理治疗，成为理想载体。纳米介导疗法具有多功能、低副作用、疗效好等优势；纳米介导医学成像技术清晰度高、准确性强，助力精准诊断。随着纳米技术与医学发展，金、银、铁、脂质体等材料广泛用于医用纳米颗粒制备。研究者利用这些材料的理化生物特性包裹药物、成像剂、基因，拓展药物靶向递送、增强成像、冷冻手术、PTT、PDT 等领域。但多数纳米颗粒仍处临床前阶段，缺乏系统总结阻碍临床转化的因素。本文旨在梳理应用现状、剖析瓶颈、提出对策。

医用功能纳米颗粒的制备与表征

医用纳米颗粒按组成材料和功能分为金属、非金属、复合三类，理化性质受尺寸、形貌影响，选择合适制备工艺至关重要。制备方法归纳为自下而上（原子/分子组装）和自上而下（块体材料分解）两大类。表 1 列举医用纳米颗粒制备实例。

金属纳米颗粒制备

金属纳米颗粒应用最广，含金属及金属氧化物。溶胶-凝胶法（Sol-Gel）为 1990 年代日本学者 Sugimoto 等提出，常用于液相制备单分散金属氧化物颗粒。属自下而上法，原理：化学/物理手段形成均匀分散的金属离子溶胶，经氧化还原反应形成凝胶，凝胶中金属纳米颗粒可控成核、生长、沉积。控制金属胶体单分散性、金属离子与氧化/还原剂浓度比，可控制合成粒径。图 1 为溶胶-凝胶法示意图。其他常用自下而上法：共沉淀法（过饱和溶液中同步成核/生长/聚集）、水热法（液相中控制蒸汽压调节形貌）、光化学法。自上而下法：电爆法（金属原子电爆蒸发快速冷却成氧化物纳米颗粒，控电解质成分和电流强度可得均匀细小颗粒）、球磨法（行星球磨机机械粉碎，控研磨时间工艺参数可大规模制备可控尺寸纳米颗粒，亦适用于其他类型纳米颗粒）。

非金属纳米颗粒制备

医用非金属纳米颗粒包括聚合物纳米颗粒、生物分子衍生纳米颗粒、碳基纳米颗粒、二氧化硅纳米颗粒。二氧化硅纳米颗粒最具代表性，表面丰富羟基利于探针/荧光基团修饰，功能化灵活。常用合成法：溶胶-凝胶法和 Stöber 法。经典 Stöber 法在碱性条件下通过硅酸酯水解缩合简便高效制备二氧化硅纳米颗粒。

复合纳米颗粒制备

复合纳米颗粒因功能互补性优越而发展迅速。金属纳米颗粒具有表面等离子共振（SPR）、磁场可控性等非金属不具备的特性，但难降解、过量有毒。将不同材料纳米颗粒组合成复合纳米颗粒可实现功能拓展。如 Wei 等制备金纳米棒（Au NRs），表面引发原子转移自由基聚合（SI-ATRP）N-异丙基丙烯酰胺（NIPAAM）合成近红外响应纳米杂化物，兼具光热和近红外药物释放能力，水凝胶壳层改善生物相容性。Prakash 改进 Stöber 法合成 Au 核 SiO₂ 壳核壳纳米颗粒，惰性壳层降低金属毒性、提高稳定性和载药量。绿色合成新进展：Hajar 等首次用甜菊叶作生物还原剂合成 1–40 nm ZnS 纳米颗粒，生物相容性好；Miri 等用豆科植物 P. farcta 提取物快速合成 ~30 nm CeO₂ NPs，符合绿色化学原则，生物相容性好。

纳米颗粒在医学成像中的应用

医学成像在肿瘤诊疗中核心地位。铁氧化物等纳米颗粒具光学、磁学、声学、结构特性，可增强成像（图 2）。引入纳米颗粒可改善靶组织成像对比度，为肿瘤手术和诊断提供更好图像引导。如冷冻手术中纳米颗粒增强肿瘤与冰球边缘成像质量，助精准覆盖冰球提高疗效。成像用纳米颗粒多为金属材料，不同成像原理对应不同金属材料（表 2 列举近期实例）。

光学相干断层扫描（OCT）增强

OCT 为无创、微米级分辨率生物医学成像技术，适用实时诊断和手术引导。但 OCT 无法检测非弹性散射光（非相干）。近年研究证实纳米颗粒运动状态可改变 OCT 幅度，磁场干扰磁性纳米颗粒运动引起局部光散射变化，使原本非相干的非弹性散射光可被检测，形成磁驱光学相干断层扫描（MMOCT）。

磁共振成像（MRI）增强

MRI 为最有效无创肿瘤检测技术，但生物背景与癌组织 MRI 信号对比不足影响诊断。MRI 测量水分子氢质子磁化率，不同组织质子引起磁化差异成像。对比剂可提高图像可见度。肿瘤 EPR 效应赋予磁性纳米颗粒强对比增强能力。超顺磁性氧化铁纳米颗粒（IONPs）为最常用 MRI 纳米探针对比剂，具一定细胞靶向性。如肝癌 MRI 诊断中 IONPs 进入健康肝库普弗细胞但被癌细胞排斥，形成低信号正常组织和高信号肿瘤组织对比。近期研究表明，纳米颗粒表面修饰和嵌入肿瘤特异性生物寡聚物可更好固定纳米颗粒于肿瘤，实现更清晰成像甚至早期微小肿瘤成像。如靶向人转铁蛋白的 AuNPs 显著增强脑肿瘤成像；Gao 等在顺磁性纳米探针基础上修饰抗 EGFR 单克隆抗体实现微小肿瘤成像。

纳米颗粒靶向药物递送

化疗药物虽为最常用肿瘤治疗，但靶向富集差、正常组织过度积聚，抑制骨髓、毛囊、胃肠道、淋巴细胞等旺盛分裂细胞，致骨髓抑制、黏膜炎、脱发甚至死亡。靶向药物递送主动区分正常/癌细胞递送药物，疗效更好、副作用更少。大量研究证实纳米颗粒可通过主动/被动靶向将化疗药物递送至肿瘤细胞，在免疫药物靶向递送中也发挥重要作用。

被动靶向

依赖肿瘤组织病理生理特征：异常血管、温度、pH、细胞表面电荷（图 3）。如肿瘤血管增强渗透滞留效应（EPR）使 ~400 nm 纳米颗粒被动转运至肿瘤组织。但被动靶向受纳米颗粒理化性质（直径、表面电荷、分子量、亲/疏水性）限制大，药物扩散效率低、肿瘤细胞 EPR 效应不足。

主动靶向（配体靶向）

主动靶向纳米颗粒携带肿瘤特异性生物标志物配体（图 4）。配体与肿瘤表面受体结合后，纳米颗粒经受体介导的内吞作用进入细胞，细胞内酸性 pH 和特异性酶触发药物释放。常用靶向配体：叶酸、转铁蛋白、表皮生长因子受体（EGFR）、糖蛋白。如 Sandoval 等用 EGFR 靶向硬脂酸纳米颗粒载吉西他滨治疗乳腺癌小鼠显著富集且疗效显著；Pandey 等叶酸靶向金纳米颗粒载小檗碱盐酸盐有效递送至表达叶酸受体的宫颈癌细胞（表 3 列举近期实例）。

基因递送新进展

siRNA 介导的基因沉默疗法被视为肿瘤治疗新前景。病毒载体有插入突变和免疫原性风险。硒纳米颗粒作为 siRNA 载体潜力大：微量元素硒本身抑瘤、降毒、调免疫；表面可修饰叶酸、透明质酸、RGD 肽等靶向基团增强靶向性。Xia 等报道 RGDfC 靶向硒纳米颗粒（RGDfC-Se@siRNA）高效靶向 HeLa 宫颈癌；RGDfC 特异结合多种肿瘤高表达的 α_vβ₃ 整合素，可泛用于多种肿瘤靶向递送。结构上，正电荷 RGDfC-SeNPs 静电作用紧密包裹负电荷 siRNA。动物实验证实其经网格蛋白依赖性内吞高效入细胞，快速释放 siRNA 高效沉默靶基因，促进 ROS 产生抑制肿瘤增殖促进凋亡。多种 SeNPs 生物安全性优，对小鼠心肝脾肺肾无明显毒性。

临床转化瓶颈与对策

当前多数靶向递送纳米颗粒仍处细胞/动物实验阶段，缺乏临床证据。多为肿瘤内注射，限制适用范围，缺专用给药装置和途径。未来方向：血管介入给药——影像定位肿瘤供血血管，导丝将纳米颗粒直接送入供血血管，磁场控制纳米颗粒小范围运动对抗血流冲刷，实现精准定位。单纯靶向药物递送纳米颗粒有局限：影响化疗药全身分布，降低对游离肿瘤细胞和微转移杀伤力；抗肿瘤药难单独清除所有肿瘤干细胞；基于纳米颗粒理化特性的物理治疗对肿瘤干细胞更有效。未来趋势：多功能纳米颗粒集成冷冻手术、PTT、PDT 等物理疗法。

纳米颗粒在冷冻手术中的应用

冷冻手术利用冻结破坏肿瘤组织，微创、低成本、术中出血少、并发症少，但冻结效率不足、周围组织冻伤等缺点犹存。抗冻蛋白（AFP-1）等保护剂辅助冷消融效果仍不理想。纳米技术发展催生纳米冷冻手术概念：将具有特定理化性质的纳米颗粒导入肿瘤组织，利用纳米颗粒特性提高冻结效率和效果，同时控制冰球生长范围和方向，实现杀灭肿瘤组织与保护周围正常组织同步进行（图 5）。

促进细胞内冰晶形成

细胞内冰晶形成是肿瘤细胞冻伤关键。纳米颗粒作为外源颗粒诱导异质成核。研究证实：富集纳米颗粒的组织冻结更快、更易异质成核；同等冻结条件下，含纳米颗粒组织冰晶形成速率和概率显著增加，更有效杀灭肿瘤细胞。金属氧化物纳米颗粒显著提高肿瘤组织热导率。Liu 和 Deng 对比猪肉组织温度响应曲线：含纳米颗粒组织降温快，最低温达 -115 ℃，远低于对照组。

控制冰球生长方向与覆盖

肿瘤形状不规则，传统冷冻手术冰晶难以覆盖全部肿瘤组织。纳米冷冻手术利用纳米颗粒渗透细胞内液及良好热导率，通过纳米颗粒分布控制冰球生长方向和范围，解决不规则肿瘤覆盖难题。

相变材料保护周围正常组织

冻结不足残留肿瘤，过度冻结损伤邻近健康组织，尤其肿瘤紧邻脏器、位置深、形状不规则时风险大。纳米制备的相变材料（PCMs）展现保护周围正常组织潜力。Lv 等用脂质体微封装大潜热、低热导率相变纳米颗粒，冷冻手术前注射至肿瘤周围健康组织，成功避免低温损伤。

现存不足与未来方向

体外无法精准控制纳米颗粒分布导致肿瘤组织内分布不均；磁性纳米颗粒体外磁场控制效果不理想；缺乏临床实验研究，多停留实验室阶段。纳米颗粒在冷消融中应用分协同效应（分布肿瘤内）和保护效应（分布肿瘤周围）两类，设计要求和体内分布不同。未来纳米冷冻手术或将多种纳米颗粒协同：协同型分布肿瘤内、保护型分布肿瘤周围。3D 打印共面模板（3DPCT，现用于放射性粒子植入定位）可引入冷冻手术：术前 CT 引导下 3DPCT 穿刺注射保护型纳米颗粒至肿瘤周围保护正常组织，助冰球覆盖不规则肿瘤边缘；随后预设消融穿刺或血管介入导入协同型纳米颗粒实施冷消融。此技术可克服不规则肿瘤冷消融难题，增强冷消融效果，减少正常组织损伤，或成未来研究方向（表 4 列举近期实例）。

纳米颗粒介导的光热治疗（PTT）与光动力治疗（PDT）

基于纳米颗粒的 PTT 和 PDT 在肿瘤治疗中展现强疗效、小创伤、轻副作用优势（图 6）。PTT/PDT 产生的死肿瘤细胞碎片可作为潜在抗原触发持续免疫应答，称光热/光动力免疫治疗。PTT 纳米颗粒为新型光-热转换纳米材料，将光能转化为热能杀灭癌细胞。优势：表面修饰实现肿瘤靶向富集，提高靶向能力；成像能力优于传统光热材料，可经 CT、MRI、光声成像精准定位。Pan 等合成的靶向纳米颗粒在 0.2 W/cm² 近红外光下实施 PTT，破坏肿瘤细胞核 DNA 并抑制 DNA 修复诱导凋亡（表 5 列举近期实例）。

逆转多药耐药（MDR）

药物转运蛋白 MRP1 和 P-gp 过表达被认为是多种肿瘤 MDR 主因。Li 等设计的多功能光触发纳米颗粒通过 PTT 抑制 MRP1 表达，逆转 A549R 细胞耐药性。Wang 等报道金纳米颗粒和碳基纳米颗粒在 PTT 中促进热休克因子三聚体表达，抑制 P-gp 生成，克服多柔比星耐药。纳米介导 PTT 还可破坏肿瘤细胞膜完整性增强化疗效果。

PDT 机制与纳米载体优势

PDT 利用光敏剂（PSs）在肿瘤组织选择性滞留，特定波长激发光和分子氧条件下产生单线态氧等活性氧，致肿瘤细胞凋亡坏死。传统 PS 肿瘤靶向性差、溶解度低、不稳定、易受内环境影响。纳米载体修饰靶向分子可提高 PS 稳定性和生物相容性，靶向递送至靶细胞，提高疗效减少副作用。部分针对无机纳米材料（如金纳米棒）本身具优异 PTT 效应，如 Vankayala 等发现金纳米棒近红外光（915 nm）照射能高效诱导单线态氧产生。

上转换（UC）纳米颗粒在 PDT 中的应用

UC 纳米颗粒将长波长激发光转化为多个短波长，可用近红外光（组织穿透力强）替代传统 PS 依赖的短波长激发光。Li 等开发双波段发光镧系纳米颗粒作 PS 载体，808 nm 激发光实现影像引导 PDT 且不干扰成像信号。

生物相容性挑战

光疗用光敏材料多为金属，无机纳米材料（如金属离子）生物相容性仍需改善。纳米介导光疗因仅利用纳米骨架物理性质，纳米颗粒内部空间常被多功能化（PDT+PTT）。未来可设计专用于化疗不敏感肿瘤干细胞的纳米颗粒：肿瘤干细胞长期休眠、表达多种耐药分子，常规化疗难杀灭，光疗通过物理方式杀灭更有效。纳米物理疗法可结合冷冻手术等多技术，发挥低副作用、强局部杀伤、杀灭肿瘤干细胞特性，或成微小转灶治疗新手段。

纳米颗粒在放射治疗中的应用

放疗（RT）利用射线电离辐射杀灭局部细胞，是许多原发性和转移性实体瘤有效治疗手段。实验证实放疗可有效杀灭肿瘤干细胞。如何进一步提高放疗疗效仍是挑战。近年纳米颗粒在放疗领域展现强放射增敏能力、放射增敏药物靶向递送能力和成像引导增强能力。高 Z（原子序数）金属材料纳米颗粒最热门，化学惰性强、辐射吸收能力强，吸收辐射后产生光电效应、康普顿效应等，释放光电子、康普顿电子、奥歇电子等，与肿瘤细胞有机分子或水反应产生大量自由基，实现协同化疗。常用化疗增敏纳米颗粒按材料分贵金属、氧化铁、半导体三类。

贵金属纳米颗粒

含金、银、钆、铪、铂、铋等高原子序数金属。金纳米颗粒因生物相容性好、化学稳定、光电吸收系数强成最热门。2000 年 Herold 等发现金纳米颗粒在千伏 X 射线下的化学增敏能力。增敏机制主流观点依赖高原子序数光电吸收能力。亦有研究提示金纳米颗粒改善 DNA 对辐射的化学增敏，增加电离辐射诱导的 DNA 损伤，同时催化自由基产生增敏放疗。如 Liu 发现 AuNPs 显著增加羟基自由基产生及 X 射线、快碳离子杀细胞效果。其他贵金属增敏假说类似。铂纳米颗粒因本身抗肿瘤特性，有望同步发挥化疗和放疗双重作用，但相关研究不足，增敏效果存疑。Charest 等报道脂质体顺铂增加肿瘤细胞铂摄取并增强 γ 射线杀灭 F98 胶质瘤细胞；Jawaid 等则报道铂纳米颗粒在化疗中减少 ROS 产生和放疗疗效。

氧化铁纳米颗粒

超顺磁性 Fe₃O₄ 在影像引导放疗中潜力大：增强放疗剂量和 MRI 成像。增敏机制未完全明确。部分研究认为主要通过芬顿反应和 Haber-Weiss 反应催化产生高活性 ROS 杀灭肿瘤；其他研究提出依赖磁性纳米颗粒的放射增敏和协同效应。Khoei 证实氧化铁纳米颗粒体外增强前列腺癌细胞放射增敏；Huang 指出交联右旋糖酐包裹 IONs（CLIONs）可被 HeLa 和 EMT-6 细胞内化增强放疗。但生物安全性待改善，生物相容性和化学稳定性存疑，有一定毒性。

半导体纳米颗粒

如二氧化硅纳米颗粒也显示放疗协同效应。Zhang 等流式细胞术和 MTT 实验证实介孔二氧化硅纳米颗粒有效增强胶质母细胞瘤放疗。He 等阐明二氧化硅纳米颗粒放射增强机制：X 射线照射下产生羟基自由基有效杀灭肿瘤细胞。

挑战与未来方向

增敏机制不明阻碍新型增敏纳米颗粒开发。虽有促进自由基产生等学说，但缺乏自由基产量、辐射强度、纳米颗粒物理参数间的定量关系。多数增敏纳米颗粒为高原子序数金属，体内难代谢降解，长期蓄积产生毒性，限制安全应用。且研究多聚焦增敏，较少关注防护放疗副作用、保护正常组织的纳米颗粒。未来方向：寻找可肾代谢、生物代谢、生物相容性好、理化性质稳定、固有低毒性的材料，或通过表面修饰助身体代谢纳米颗粒；多功能纳米颗粒（同步放化疗增敏）潜力大；开发保护正常组织的放疗防护纳米颗粒也是方向。

结论

疗效差、靶向性弱、副作用多、生物风险高是传统癌症诊疗不利属性。先进纳米技术和分子细胞生物学推动纳米颗粒在癌症领域应用。不仅金属纳米颗粒，脂质、核酸、硅基纳米颗粒在癌症诊疗中均显优势。新一代纳米颗粒不再局限于单一功能，走向多功能化。如 Luo 等设计的金包裹 PLGA 纳米颗粒搭载 PD-1 阻断剂，兼具靶向给药和 PTT；Wang 等构建的 (Pd@Au)/Fe₃O₄ 螺旋藻纳米颗粒载阿霉素，细胞实验中展现光热治疗、化疗药物递送、磁场控制三重功能。多功能纳米颗粒将成未来研究趋势。

本综述归纳阻碍纳米颗粒临床应用的四大核心难题及对策：

1. 给药途径与方法缺失：多数纳米颗粒经穿刺或静脉注射给药，血流冲刷导致纳米颗粒难在靶区长期滞留，肿瘤细胞摄取极少，药物浓度和物理杀伤效应（PDT/PTT/冷冻/放疗）均受影响。磁性纳米颗粒平台或为解法：大量体内外实验证实三维磁场控制纳米颗粒逆血流运动可行，但如何解决人体对磁场干扰、血细胞碰撞纳米颗粒影响、大群纳米颗粒协同控制仍在探索中。
2. 体内定位困难：纳米颗粒尺寸远小于人体，即使标记荧光蛋白，常规成像设备（CT、X 射线、MRI）仍难实时定位体内纳米颗粒。光声计算机断层扫描（PACT）或为解法：PACT 具高时空分辨率（125 μm 平面分辨率、50 μs 帧率）、深穿透（体内 48 mm 组织穿透）、解剖和分子双重对比。Wu 等设计的 PACT 引导微机器人系统实现 50 μm 纳米颗粒体内可控推进和长时货物滞留。虽分辨率和穿透深度仍不足，但纳米颗粒成像定位优于常规设备。
3. 体内降解困难：高生物安全性材料制备的纳米颗粒长期滞留不降解不排泄仍损肝肾。用近红外光照射后解体的材料制备纳米颗粒可解此题：此类纳米颗粒介导 PTT 同时载药，解体产物可被人体快速代谢。采用更生物相容可降解材料也是方案：如壳聚糖表面正电荷可被结肠菌群降解，利于特定组织相互作用并被机体代谢，适当药物浓度下无毒性已获证实。
4. 难以逃避单核-巨噬细胞系统（MPS）：生物流体中纳米颗粒吸附蛋白形成“蛋白冠”，赋予生物学身份改变生物学特性，招募 MPS（尤其是巨噬细胞）吞噬。为规避 MPS，研究聚醚、聚甜菜碱（PB）、聚醇等聚合物包覆纳米颗粒。如聚甘油接枝纳米颗粒减少蛋白吸附逃避巨噬细胞吞噬。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分 M1（抑瘤）和 M2（促瘤）两型。不再单纯回避巨噬细胞，而是设计靶向巨噬细胞的纳米颗粒，通过调节巨噬细胞功能、甚至利用巨噬细胞作新型药物载体发挥抗肿瘤作用，或成新思路。当前常用设计策略：抑制巨噬细胞募集、耗竭 TAM、重编程 TAM、阻断 CD47-SIRPα 通路。其中重编程或阻断 CD47-SIRPα 使 M2 极化转向 M1 的纳米颗粒在体内实验中获突破。

新型纳米颗粒设计构想

综合上述难点与前沿研究，提出一种新型纳米颗粒设计：骨架用热解材料（螺旋藻、外泌体等）；无电镀沉积光热材料（Au、Pd 等）于骨架；溶胶-凝胶法负载超顺磁性氧化铁于表面；包覆适宜聚合物（聚甜菜碱、聚甘油等）；载药（如阿霉素）。PACT 引导下将纳米颗粒注入肿瘤供血血管上游，近红外光照射肿瘤，同步施加三维磁场控制最大化纳米颗粒在肿瘤部位富集。此设计可使大量纳米颗粒在肿瘤部位聚集保证药物浓度和 PTT 效应，多数纳米颗粒在肿瘤部位分解，仅少量循环体内。

展望

以纳米颗粒为主体的抗肿瘤治疗仍处探索期，相关技术设备有待发明，短期内难临床应用。但纳米颗粒可改变许多现有技术的部分功能或结构，现有技术升级有望快速临床转化，进而带动肿瘤诊疗升级。如纳米颗粒助力开发基于离子与导电聚合物相互作用的电化学器件：有机电化学晶体管（OFETs）、电解质栅场效应晶体管（FETs）、鳍式场效应晶体管（FinFETs）、隧穿场效应晶体管（TFETs）、电化学芯片实验室（LOCs）等，广泛用于肿瘤检测诊断设备，纳米颗粒可提高设备精度、缩短检测时间。多项研究表明纳米颗粒升级的电子元件医疗设备已临床应用。未来纳米颗粒研究不应仅聚焦纳米颗粒本身，还需考虑可行的给药与疗效评估平台，并能监测免疫毒性、长期毒性、神经毒性。若这些问题随纳米技术发展得到解决，纳米颗粒将成为升级癌症诊疗的理想路径。