靶向肿瘤治疗中热敏水凝胶的研究进展

摘要

与传统肿瘤治疗策略相比，水凝胶作为药物储存系统可实现按需药物释放和深层组织穿透能力。它还表现出极佳的肿瘤部位滞留，增强肿瘤治疗的渗透和滞留效应。这可显著克服药物耐药性和严重副作用。无机/有机复合水凝胶因其协同效应增强对各类肿瘤治疗效果而受广泛关注。原位注射水凝胶可将药物安全限制在病灶部位无泄漏，保证更好生物安全性。此外，水凝胶具有互连大孔隙，为营养物质运输、细胞活动和细胞间相互作用提供足够空间。热疗因微创性和高选择性是肿瘤治疗有效策略。因部位温度可精确控制，避免破坏人体免疫系统和消融正常细胞风险，热疗展现显著疗效。然而，当细胞温度达约43°C时导致长期细胞失活。基于这些优势，具有自适应功能的热敏水凝胶配方显示卓越疗效、无限组织穿透能力和极少有害副作用。此外，热敏水凝胶在外部刺激下具有独特物理特性，是肿瘤治疗中按需释放理想药物递送系统。本文将综述热敏水凝胶在癌症治疗临床应用现状。

引言

多年来，研究者关注3D生物材料，因交联大孔隙为营养运输、细胞活动和细胞间相互作用提供足够空间[1]。作为理想药物载体，水凝胶微创性强。可形成所需形状满足癌症治疗中不规则病灶部位需求[2]。传统水凝胶通常通过构成聚合物物理相互作用或化学键合制备，对其功能影响最小[3]。作为药物递送系统，水凝胶应响应内源/外源刺激，确保病灶部位药物按需释放，减少对正常组织不必要副作用[4]。将功能性无机纳米材料掺入水凝胶可显著克服内在局限，具有其他迷人性质并显著提高刺激响应治疗疗效[5,6,7]。

热疗具有局部温度控制和微创优势，成为化疗、放疗和手术干预后当前肿瘤治疗新疗法[8]。基于水凝胶无机材料介导热疗在特定刺激下独特物理特性，是病灶部位按需药物剂量治疗理想递送平台[9,10,11]。与传统协同治疗方法(化疗/放疗、化疗/光动力疗法、光动力/光热疗法)相比，负载抗肿瘤药物热敏水凝胶。可帮助药物深层组织穿透、形成所需形状填充不规则组织、促进伤口愈合[12]。此外，温和加热可增强化疗疗效，通过改善细胞膜通透性增加药物细胞摄取并控制水凝胶药物释放。当细胞温度超41°C，蛋白质变性和暂时性细胞失活发生，持续数小时。温度达约43°C导致长期细胞失活[13]。而且，原位注射热敏水凝胶至病灶部位可避免药物肝脾积聚风险，改善治疗效果并保证体内更好生物安全性[14]。

热敏水凝胶临床优势可便利给药、提高病灶区治疗疗效、减少正常组织不必要损伤，从而改善患者依从性。本文将总结一些改善疾病治疗热敏水凝胶及水凝胶临床应用现状。

磁热水凝胶

众所周知，无机纳米颗粒掺杂浓度不可避免影响水凝胶内在性质，通常呈剂量依赖性[15]。高浓度药剂增强治疗疗效，但不必要地恶化水凝胶流变性质，导致爆发式释放、不可控治疗和正常组织严重副作用[16]。

制造高性能纳米颗粒水凝胶极具挑战，需平衡水凝胶内在性质与无机纳米颗粒负载相关功能。这种矛盾在设计协同热化疗高效术后治疗磁性水凝胶中尤为明显[17]。基于乙醇壳聚糖、双官能团端基聚乙二醇(DT-PEG)和铁磁涡磁畴氧化铁(FVIOs)为原料，可有效克服这一短板，提供良好流变性质和交变磁场中高加热转化能力[18]。与传统磁性水凝胶相比，获得磁性水凝胶克服副作用，表现出卓越流变性质和交变磁场高加热转化能力[19]。此外，这种自适应磁性水凝胶长期可持续调控药物，直接靶向病灶部位。磁热疗促进药物内化，最终导致癌细胞凋亡和减小肿瘤体积。FVIO掺入水凝胶具有自愈、快速凝胶化和自适应能力，可满足协同热化疗并为解决未满足临床需求提供替代策略。该工作凸显注射部位精确性潜力，增强异种移植肿瘤治疗磁热疗效率。

近红外吸收水凝胶

光热疗法(PTT)因癌症治疗中不可比拟优势(可控治疗和满意癌症根除结果)受广泛关注[20,21,22]。然而，常规PTT对深部病灶部位穿透差，带来有害治疗影响。化疗和PTT协同策略可能是增强肿瘤治疗疗效令人愉悦候选者[23]。

各种光热材料被广泛开发作为药物递送载体或偶联试剂用于癌症治疗，包括金属有机框架和碳点[24,25,26,27]。其中，共轭聚合物点(Pdots)是生物相容、可降解、无毒生物材料，易于功能化。尺寸小、光物理性质非凡[28,29,30,31]。更重要的是，Pdots在近红外(NIR)光窗强光吸收性质和光稳定性是PTT和光声成像(PAI)满意剂[32,33,34]。碘海醇是美国FDA批准用于身体计算机断层扫描(CT)成像高效安全造影剂[35]。然而碘海醇CT成像时间极短，这一不可避免缺陷限制其临床广泛应用[26]。将碘海醇接枝进Pdots-DOX基热敏水凝胶可成功克服碘海醇CT成像劣势，增强CT成像能力。这使水凝胶成为癌症诊疗一体化优秀候选者。

基于这些优势，Men等人引入多功能Pdots@水凝胶药物递送平台，具有良好生物降解性、强NIR吸收能力、高光热转化效率、可控药物释放、优异CT/PA/荧光成像能力和增强肿瘤治疗结果(图2)[36]。获得NIR光介导Pdots-DOX-碘海醇@水凝胶系统表现强光热效应。通过间歇NIR光照射实现剂量可控化疗、优越组织穿透和微创癌症治疗，从而抑制肿瘤生长。更重要的是，Pdots-DOX-碘海醇@水凝胶纳米工程模式具有优异CT/FL/PA成像能力和高生物相容性用于癌症检测。因此，将多种诊断/治疗剂整合进单一系统概念潜在适用于临床疾病治疗各视角。

光热效应双功能水凝胶

目前骨肿瘤治疗主要依赖手术干预和化疗/放疗协同方法，显著提高患者生存率[37]。然而手术干预总导致骨缺损。不完全清除肿瘤细胞使骨组织难自愈，残留癌细胞数日内增殖。因此开发同时促进骨再生肿瘤治疗生物材料极具意义。

可注射水凝胶作为有前景替代方法可形成所需形状填充缺损组织。其成分与骨组织相似改善成骨能力[38]。应用于骨组织工程可注射水凝胶应足够慢满足手术操作，同时足够快实现体内注射后稳定性和功能[39]。为解决这些问题，Luo及其同事提供新型双功能可注射水凝胶。该水凝胶用聚多巴胺(PDA)修饰纳米羟基磷灰石(n-HA)并固定顺铂(DDP)制备PHA-DDP颗粒。随后引入PHA-DDP颗粒进基于壳聚糖(CS)和氧化海藻酸钠(OSA)席夫碱反应体系(图3)[40]。纳米羟基磷灰石(n-HA)在骨形成中起重要作用，是骨组织主要无机材料由钙磷元素组成[41]。贻贝启发PDA作为光热剂理想候选者具有良好生物相容性和可降解性及丰富官能团。贻贝启发PDA易沉积各种物质，如通过氢键或其他相互作用负载抗肿瘤药物(顺铂DDP)[42,43,44]。此外，n-HA修饰成PDA获得PDA装饰n-HA(PHA)，改善细胞粘附和增殖[45]。

成功获得OSA-CS-PHA-DDP可注射水凝胶具有优异PDA光热效应，激光照射下局部高热抑制肿瘤生长。此外，温和光热效应可改善细胞膜通透性增加抗肿瘤药物细胞摄取。可破坏DDP与PDA间氢键相互作用改善药物释放增强肿瘤治疗效果。更重要的是，PDA丰富官能团促进骨间充质干细胞增殖粘附进一步促进新骨组织形成。这种双功能水凝胶基于这些性质整合肿瘤治疗与骨再生。展示出肿瘤相关骨缺损临床应用前景。

PTT/PDT响应琼脂糖水凝胶

肿瘤血管结构完整性差，导致肿瘤区氧供应不足。缺氧条件通过厌氧糖解增加乳酸生成导致酸性肿瘤微环境[46]。因此，缺氧和低pH是肿瘤微环境共同特征严重损害治疗疗效。

光热疗法基于光热剂激光照射介导局部高热破坏肿瘤组织[47]。因此开发各种光热剂满足PTT性能[48]。然而大多数临床应用仍有缺陷，如不可降解、低生物安全性和复杂合成过程。腐殖酸(HA)具有优异光热转化能力和光声(PA)成像，源于动植物物质生物化学腐殖化提取，在PTT中获越来越多关注[49]。同时，光动力疗法(PDT)利用光敏剂(PS)激光激发下氧分子产生活性氧(ROS)进行肿瘤治疗另一有效策略[50]。氯喹e6具有高ROS产率和低暗毒性，广泛用于PDT[51]。但内在缺氧微环境损害PDT过程治疗效果。

低熔点(LMP)琼脂糖水凝胶65°C以上熔化，冷却过程中25°C以下开始溶胶-凝胶转变，通过精确调节不同温度显示按需药物给药巨大潜力[7, 52]。因此，合理设计和功能化LMP琼脂糖水凝胶是通过单次注射实现高药物生物利用度和增强治疗结果有前景方法。如图4所示，Hou等人提供新型"共捕获"方法，同时将SH、Ce6和MnO₂纳米颗粒掺入低熔点(LMP)琼脂糖，获得琼脂糖@SH/MnO₂/Ce6杂化水凝胶成功用于改善PTT/PDT通过改善肿瘤缺氧环境[53]。注射合成杂化水凝胶进肿瘤区域，表现优异生物相容性和可降解性，特别是精确引入最内层时。此外，MnO₂和Ce6可通过软化水解杂化水凝胶持续渗透周围环境。更重要的是，SH作为光吸收剂激光照射下将光转热，水凝胶本身可用于PTT。而且，水凝胶释放MnO₂催化肿瘤组织过量H₂O₂生成氧气，暴露于660 nm激光下增强PDT结果并减弱肿瘤缺氧环境。这种多功能琼脂糖@SH/MnO₂/Ce6杂化水凝胶注射入肿瘤部位不进入循环系统，避免潜在生物危害和被机体免疫系统清除。因此实现"一次注射、多重治疗"，启发我们开发适合临床各种疾病治疗水凝胶方法。

展望

热疗具有微创和高选择性优势，是临床肿瘤治疗有效策略[54, 55]。与常规方法相比，热疗可精确控制局部温度有效避免损伤正常组织和破坏机体免疫系统等不必要副作用[56]。细胞温度达41°C时细胞暂时失活引起蛋白质变性，持续数小时。温度达43°C可能导致长期细胞失活。虽然热疗在肿瘤治疗领域取得令人振奋进展，但仍缺乏安全有效光热剂或药物载体，具有良好生物相容性和可降解性。

水凝胶是当前肿瘤治疗中具有良好生物相容性和可降解性理想药物载体候选者。将无机/有机掺入水凝胶因协同效应增强抗肿瘤治疗效果而受广泛关注。各类响应性水凝胶中，热敏水凝胶可通过肿瘤组织温度刺激精确持续控制药物释放。与经皮和静脉注射方法相比，精确定位注射给药水凝胶在体内具有更好生物安全性[57]。

结论

尽管水凝胶具有显著优势，但临床应用因生物分布不满意、生物相容性差、肿瘤穿透能力差而受限。本文中热敏水凝胶具有更好生物相容性、优异肿瘤抑制能力和无不必要副作用优势。这些优势将进一步推动其在各类疾病治疗临床应用。

缩略语

DT-PEG:

双官能团端基聚乙二醇

FVIOs:

铁磁涡磁畴氧化铁

PTT:

光热疗法

Pdots:

聚合物点

NIR:

近红外

PAI:

光声成像

CT:

计算机断层扫描

PDA:

聚多巴胺

N-HA:

纳米羟基磷灰石

DDP:

固定顺铂

CS:

壳聚糖

OSA:

氧化海藻酸钠

DDP:

顺铂

HA:

腐殖酸

HA:

腐殖酸

PDT:

光动力疗法

ROS:

活性氧

PS:

光敏剂

LMP:

低熔点

SH:

腐植酸钠

Ce6:

氯喹e6

MnO₂:

二氧化锰