环境响应型金属-有机框架：肿瘤精准药物递送

摘要

纳米载体可调节药物亲水性，影响细胞摄取并减少脱靶效应。金属-有机框架（MOFs）作为金属离子与有机配体自组装的晶体多孔纳米材料，具备可生物降解、孔径可调、表面化学多变等优势。其刚性结构在生理应力下保护包封药物，配体修饰可实现对过表达肿瘤生物标志物的选择性结合。针对肿瘤特异性信号（如高H₂O₂、缺氧、谷胱甘肽）设计的响应型MOFs，确保循环中极少泄漏、恶性部位可控释放。本综述综述肿瘤治疗用刺激响应型MOFs，聚焦设计策略与治疗成效。

引言

肿瘤仍是全球主要致病致死原因，常规化疗和手术常受严重副作用和复发限制。近十年纳米载体崛起为肿瘤成像、诊疗一体化和靶向治疗强力平台。MOFs因高结晶度、大比表面积和多刺激响应能力备受瞩目。MOFs由金属离子/簇与有机桥联配体构建，可精准控制孔结构、化学性质和形貌。其有机活性位点和开放骨架提供封装、接枝、渗透等功能化路径，增强生物相容性、溶解度和靶向互作。

共沉淀或仿生矿化封装提供一步法将药物直接嵌入MOF晶格，实现高载药并规避预功能化配体晶体生长难题。但合成复杂、免疫系统快速清除、血液半衰期短等限制临床转化。本文总结刺激响应型MOFs近期进展，应对上述局限并强化肿瘤诊疗。

pH/ATP响应

沸石咪唑酯框架（ZIFs）是MOFs子类，孔径可调、超大比表面积、合成简易，成肿瘤诊疗理想选择。ZIF-8纳米颗粒可通过酸性内体中咪唑质子化驱动的“质子海绵效应”逃逸内体，实现胞质递送。

基因疗法面临核酸酶降解和裸核酸细胞摄取受限挑战。低毒Zn²⁺和2-甲基咪唑温和条件合成的ZIF-8，对质粒DNA（pDNA）提供优异封装保护。Li等展示一步法仿生矿化将大分子pDNA负载进ZIF-8及ZIF-8-聚合物杂化体，实现高效胞内递送和基因表达。阳离子聚合物如PEI功能化进一步增强静电相互作用、细胞摄取和内体/溶酶体逃逸。

A: pEGFP-C1@ZIF-8及聚合物杂化体仿生矿化/共沉淀合成、细胞递送表达示意图。B: ZIF-90/蛋白纳米颗粒自组装及ATP触发细胞内蛋白释放示意图。

细胞外ATP浓度（<0.4 mM）与细胞内（1–10 mM）悬殊，提供肿瘤特异触发。Yang等报道ATP响应ZIF-90纳米载体遇ATP解离，释放超氧化物歧化酶或牛血清白蛋白等包封蛋白并保持功能。该平台证明MOFs可递送多种生物大分子，为肿瘤蛋白递送和基因组编辑开辟路径。

光响应

光热疗法（PTT）利用局部加热诱导>44°C不可逆肿瘤细胞损伤，正常组织靠血流散热得保护。光动力疗法（PDT）用近红外（NIR）光、氧和光敏剂（PS）产生活性氧（ROS）选择性杀灭癌细胞。

Park等设计Zr(IV)基卟啉MOF（PCN-224）在NIR照射下产生ROS，经增强渗透滞留效应（EPR）富集肿瘤。但靶向效果欠佳，经叶酸修饰改善肿瘤归巢和PDT疗效。

A: PCN-224结构及立方单元组装球形纳米颗粒合成示意。B: NMOF-SNO纳米复合物合成及NIR触发NO释放与PTT示意。

进而，Zhang等引入Mn-卟啉MOFs兼具MRI造影与光热转化，进一步接枝NO给体（S-亚硝基硫醇）实现光热与NO协同疗法。MOF平台实现高效肿瘤聚集、高光热转化、可控NO释放，提供双模式诊疗系统，指导治疗时机、提升治疗指数。

将荧光卟啉掺入MOFs产生兼具成像和PDT功能材料，铺平下一代肿瘤诊疗一体化道路。

H₂O₂响应

肿瘤微环境（TME）特征为高H₂O₂、缺氧、酸性pH和高谷胱甘肽（GSH）。MnO₂纳米片可分解H₂O₂生成Mn²⁺和O₂，增氧并促激光照射下ROS生成，增强PDT疗效。

Sun等构建BSA-MnO₂/Ce6@ZIF-8纳米平台，响应H₂O₂和酸性释放O₂，实现MRI引导、H₂O₂响应PDT且副作用极小。氯菊酸e6（Ce6）负载进ZIF-8改善水溶性和650纳米激光下ROS产生；BSA修饰MnO₂提升分散性、生物相容性和产氧能力。

BSA-MnO₂/Ce6@ZIF-8纳米平台构建及TME响应性示意：650纳米NIR激光下ROS生成，实现MRI引导光动力疗法。

GSH响应

癌细胞高胞内GSH（2–10 mM）中和ROS，削弱PDT疗效。Wan等开发GSH解锁Mn(III)-封装MOF，遇过量GSH解体释放Mn²⁺触发ROS生成全面抑瘤。

为克服快速清除增强肿瘤富集，癌细胞膜仿生隐身应运而生。Min等设计4T1细胞膜伪装MnO₂包覆Zr-MOF载VEGFR-2抑制剂（aMMTm），实现GSH响应ROS产生、光热转化、抗血管生成并逃避巨噬细胞吞噬。MnO₂壳中和肿瘤GSH和H₂O₂，调节TME改善PDT；释放Mn²⁺作MRI造影剂；阿帕替尼防再血管化。

A: 内吞Mn(III)-封装MOF纳米系统经肿瘤细胞过表达GSH解锁，控制ROS生成和GSH耗尽实现MRI/光学成像引导PDT示意。B: aMMTm制备及PDT联合抗血管生成疗法示意。

仿生平台整合双模成像与协同疗法，为精准肿瘤学树立新标杆。

硫化氢（H₂S）响应

内源性H₂S由胱硫醚β-合酶产生，既是气体信使又是肿瘤生物标志物。Cu基MOFs表现强Cu²⁺-S²⁻相互作用和酸性条件下催化活性，实现H₂S检测与治疗。

Li等设计H₂S激活Cu-MOF，循环中“关闭”遇结肠肿瘤高H₂S“开启”，原位硫化生成优异NIR吸收光活性硫化铜用于光热疗法。Cu-MOF还拟过氧化物酶活性，与H₂O₂反应产生羟基自由基实现化学动力疗法，在保护正常组织前提下达强抗肿瘤效果。

H₂S触发非光活性Cu-MOF原位硫化转化为近NIR激活光热剂及其协同光热/化学动力疗法治疗结肠癌示意。

展望

MOFs为肿瘤药物递送提供无与伦比多功能性，但复杂合成、免疫清除、全身毒性、药代动力学不佳、脱靶富集、非时药物释放等障碍须克服方能临床应用。

源自各类细胞膜的仿生隐身提供屏蔽MOFs免受免疫系统、延长循环、利用膜蛋白同型靶向的策略。此法增强EPR效应，实现选择性肿瘤聚集。

酸性、缺氧、高GSH的TME驱动智能刺激响应MOFs精准调控药物释放、ROS生成和成像。此类设计有望提升诊断准确性、降低附带损伤、改善肿瘤治疗结局。

结论

综述多种为肿瘤治疗设计的MOF架构，强调其刺激响应行为和治疗功效。虽高成本、合成复杂、临床数据有限构成挑战，但靶向递送、低毒性、优越治疗表现仍是MOF基系统临床转化成功标志。