环境响应金属-有机框架作为肿瘤治疗的给药系统

介绍

肿瘤是一种多因素疾病，死亡率高，复发率高，威胁人类健康[1]。在临床上，应用于肿瘤治疗的化疗药物和外科手术已经实现了肿瘤抑制，但往往伴随着严重的副作用，这促使我们开发出优越的治疗方法[2, 3]。在过去的几十年中，纳米载体已被开发用于肿瘤成像、治疗诊断和治疗 [4]。

在各种纳米载体中，金属有机框架（MOF）受到越来越多的关注，因为它们可以受到不同环境的刺激[5, 6]。 MOFs 作为一类高结晶无机-有机多孔材料，由金属离子或金属簇通过有机桥连配体连接而成，近年来在不同领域引起了极大的关注[7]。早在 1990 年代，MOFs 由于其化学成分可微调、孔的形状和尺寸、形态、大的表面积和优异的生物降解性，在气体储存、分离催化、能量转换、发光和化学传感以及生物医学领域得到了广泛的应用。 [8, 9]。

MOF 具有有机活性位点和可接近的、开放的多孔结构、化学稳定性和足够的热效应 [10]。因此，各种官能团可以通过三种策略整合到 MOF 中：封装、接枝和渗透，这可以提高它们的生物相容性、溶解性和与目标分子的相互作用 [11]。特别是通过共沉淀法和仿生矿化法的包封方法是利用有机配体和金属离子实现药物一步嵌入 MOFs 的快速方便的方法 [12, 13]。受这些优良优点的启发，人们提出了各种方法来确定其利用的可行性和有效性。然而，MOFs 可以很容易地在不同的底物上生长形成多功能复合物 [14]。因此，一些治疗剂可以通过合成过程直接掺入 MOFs 中，这可以在应用预功能化配体时规避晶体生长问题 [15, 16]。这种策略提供了高原子经济性，并导致非常令人满意的药物有效载荷[14]。

尽管MOFs作为肿瘤治疗的药物传递系统具有无可比拟的优势，但其应用受到了许多难以解决的缺点的限制。例如，MOFs 是一个复杂的合成过程，被人体免疫系统清除，在血液中的半衰期很短 [17,18,19]。在本文中，我们将总结一些基本的环境刺激响应MOFs以增强肿瘤治疗，并回顾肿瘤治疗学的现状。

pH/ATP 响应

沸石咪唑骨架（ZIFs）作为MOFs的特定亚类，具有孔径可调、超大表面积和易于合成的优点。 ZIF 是通过仿生矿化和共沉淀合成的，用作肿瘤治​​疗诊断的理想药物载体 [20]。此外，ZIFs纳米颗粒可以实现内体逃逸，这归因于酸性内体中咪唑-2-甲醛（2-ICA）的质子化，驱动了“质子海绵”效应[21]。

在过去的几十年中，基因治疗在肿瘤治疗的基础和临床研究中引起了极大的关注[22]。然而，裸核酸很容易被血清核酸酶降解。它们太大而脆弱，无法穿过细胞膜，导致治疗效果不理想 [23, 24]。沸石有机骨架-8 (ZIF-8) 是由低毒金属离子 (Zn ²⁺ ) 和 2-甲基咪唑 (2-Mim) 在温和条件下。它具有出色的封装能力并保护基因免受酶降解 [25]。 Li 和他的同事提供了一种通过仿生矿化和共沉淀方法将大质粒 DNA (pDNA) 分子加载到 ZIF-8 和 ZIF-8 聚合物系统中的一步法（如图 1A 所示）[26]。 ZIF-8 和 ZIF-8 聚合物系统表现出优异的封装能力、负载 pDNA 的良好分布以防止酶促降解，以及更好的 pH 响应性释放。重要的是，更高分子量 (MW) 的阳离子聚合物 (PEI) 功能化 MOFs-聚合物系统增强了与 pDNA 的静电相互作用，改善了细胞摄取和内/溶酶体逃逸，导致显着的基因表达 [27]。因此，这些用于基因治疗的基于ZIF-8和ZIF-8聚合物的纳米载体为封装基因分子以实现有效的细胞内转运和表达提供了一种经济、方便、快速的方法。

版权所有 2019 美国化学会。 B ZIF-90/蛋白质纳米粒子的自组装示意图和细胞内 ZIF-90 纳米粒子释放 ATP 触发的蛋白质 [29]。版权所有 2019 美国化学会

A 分别通过仿生矿化和共沉淀方法合成 pEGFP-C1@ZIF-8 纳米结构和 pEGFP-C1@ZIF-8-聚合物纳米结构的示意图，以及它们的细胞传递和表达过程 [26]。

细胞外 ATP 的浓度低于 0.4 mM。然而，细胞质或患病细胞中的浓度上调 (1-10 mM) [28]。因此，ATP 响应药物递送系统将为靶向疾病治疗的先进药物递送打开一扇新窗口。图 1B 所示，Yang 等人。报道了 ATP 响应的沸石咪唑骨架-90 (ZIF-90) 作为细胞溶质蛋白递送的理想纳米载体，通过混合 Zn ²⁺ 简单制备 和咪唑-2-甲醛（2-ICA）在蛋白质溶液中[29]。在肿瘤部位，由于Zn ²⁺ 之间的竞争配位，所制备的ZIF-90/蛋白质MOFs将逐渐降解以释放预载蛋白质 分解ZIF-90和释放蛋白质的ATP可以有效抑制癌细胞的生长。因此，我们可以推测，无论分子量和蛋白质大小如何，ZIP-90 MOF 都可以封装分子量较大的蛋白质。这包括超氧化物歧化酶和牛血清白蛋白，对肿瘤治疗的蛋白质功能影响最小。

由于 TME 异常，本节展示的这种 ATP 响应性蛋白质递送系统不仅扩展了 MOF 在生物医学应用中的化学，而且为蛋白质递送和基因组编辑技术开辟了一个新的窗口，用于靶向疾病治疗。

光响应

作为一种“绿色”疗法，光热疗法对周围组织的毒性极小，广泛应用于肿瘤治疗[30, 31]。当温度持续超过 44°C 时，高温会对组织造成严重的不可逆损伤。足以引起细胞膜损伤、线粒体功能障碍和破坏 RNA 合成以诱导细胞死亡 [32]。与正常组织可以通过神经调节通过血液循环来散热和保持温度恒定不同，自主调节功能的锁定使肿瘤组织成为热库。这为后续光热疗法提供了巨大的优势[33]。

基于上述这些优点和散热能力差，基于光的治疗可能适用于肿瘤治疗。光动力疗法（PDT）是光热疗法的典型方法，它由三个基本要素（近红外光照射、充足的氧气和光敏剂）构成[34]。近红外光照射（NIR 光）作为外部刺激表现出对局部加热的高度空间和时间控制，并且副作用最小 [35, 36]。 PSs 利用周围的氧气产生有毒的活性氧 (ROS) 以在激光照射下破坏癌细胞 [37, 38]。如图 2A 所示，Park 等人。设计了基于 Zr(IV) 的卟啉金属有机框架 (Zr-MOF)，可以在 NIR 光下产生 ROS [39]。向上注射到体内，Zr-MOF 可以通过增强的渗透性和保留 (EPR) 效应在肿瘤组织中积累。然而，靶向能力并不令人满意，这可能会增加不必要的副作用[40]。因此，Zr-MOF进一步被叶酸修饰，提高了血液循环期间Zr-MOF的靶向能力，增强了PDT疗效。

版权所有 2018 美国化学会。 B NMOF-SNO 纳米复合材料和 NIR 光触发 NO 释放和 PTT 的合成方案 [42]。版权所有 2018 美国化学会

A PCN-224 结构示意图。 6 连接的 Zr6 簇 (Zr6O4(OH)4(H2O)6(OH)6(COO)6)、四位接头（四 (4-羧基苯基)卟啉 (H2TCPP)）和 PCN-224 的 3D 纳米多孔框架。 (b) PCN-224 的立方单元和基于立方单元构造的球形 PCN-224 纳米粒子的示意图，产生不同的尺寸 [39]。

在造影剂的帮助下，这可以提供精确的治疗导航并确定合适的治疗时间[41。如图 2B 所示，Zhang 和他的同事通过 Mn-四（4-羧基苯基）卟啉和 Zr ⁴⁺ 的自组装开发了 Mn-卟啉 MOFs 离子，赋予 Mn-卟啉 MOF 磁共振成像 (MRI) 和光热转换能力，而不会增加繁琐的合成进程 [42]。这些新型 MOF 可以进一步与热不稳定 NO 供体亚硝基硫醇 (SNO) 结合 [43]。因此，该MOFs平台可以实现光热和MRI引导的NO协同处理。 MOFs-SNO可以通过静脉注射在肿瘤区域有效积累，实现PTT的高光热转换能力，控制NO的释放，用于NO协同治疗，光损伤小。因此，将治疗诊断剂集成到 MOF 中是一种可行的方法，可以增强诊断并提供精确的治疗导航并确定合适的治疗时间。

由于游离卟啉具有光学特性，当卟啉整合到MOFs中时，得到的卟啉MOFs具有荧光成像和PDT功能，这将为下一代肿瘤诊疗开辟新的机遇。

H2O2 响应

高浓度 H2O2、缺氧、低 pH 值和高浓度谷胱甘肽 (GSH) 是肿瘤微环境 (TME) [44,45,46] 的共同特征。因此，改善或改变独特的 TME 可以抑制肿瘤生长并增强治疗效果 [47, 48]。许多文献报道MnO2具有纳米酶活性，可分解成Mn ²⁺ 在H2O2 的情况下释放出大量的O2，可以增加实体瘤内的氧浓度，并在激光照射下产生大量的活性氧（ROS）[49, 50]。 ROS作为细胞内的化学底物，可以调节细胞信号，在细胞周期中发挥重要作用[51]。重要的是，癌细胞对高水平的 ROS 更敏感，并且对细胞凋亡敏感 [52]。如图 3 所示，Sun 等人。构建的牛血清白蛋白-MnO2/二氢卟酚 e6@ZIF-8（BSA-MnO2/Ce6@ZIF-8）纳米系统表现出对 O2 生产能力的 pH/H2O2 可控性，为安全高效的 PDT 治疗管理提供了进展[53]。加载到 ZIF-8 中的光敏剂二氢卟酚 e6 (Ce6) 可以解决在水环境中溶解度低的问题，并在 650 nm 激光照射下产生 ROS 以诱导癌细胞凋亡和坏死。牛血清白蛋白(BSA)-MnO2修饰到Ce6@ZIF-8的表面，得到的BSA-MnO2/Ce6@ZIF-8具有良好的分散性、低毒性、足够的氧产生能力和最小的体外/体内副作用活体。这种制备良好的 BSA-MnO2/Ce6@ZIF-8 纳米系统具有 pH/H2O2 敏感能力，并遵循 MRI 引导的 PDT，在更准确的诊断和改善抗肿瘤作用方面具有巨大的潜力。

版权所有 2019 美国化学会

BSA-MnO2/Ce6@ZIF-8 纳米平台的形成示意图和示意图，显示了 650 nm NIR 激光对 MRI 引导的光动力癌症治疗的 TME 响应和 ROS 辐射的产生 [53]。

GSH 响应

PDT在肿瘤治疗中取得了明显的优势；癌细胞中高浓度的谷胱甘肽 (GSH) (2-10 mM) 不仅可以抵抗 PDT、放疗和化疗，而且还可以作为一种抗氧化剂来清除细胞内的 ROS，并严重影响 PDT 的应用 [54, 55]。更具体地说，有报道称，过量的 ROS 会引起肿瘤组织的炎症和对正常组织的严重光毒性 [56, 57]。因此，迫切需要开发一种智能MOFs系统，它可以同时实现PSs介导的ROS产生，并减少细胞内GSH对肿瘤区域ROS细胞毒性的负面影响。

为了满足这些要求，Wan 等人。提供了 GSH 解锁的 Mn (III) 密封 MOF 纳米系统，以在肿瘤部位通过高水平 GSH 进行还原分解。这可以通过改善 PDT 的治疗效果来控制 GSH 消耗和 ROS 生成，从而表现出全面的肿瘤抑制（图 4A 所示）[58]。然而，MOFs 在医学应用中的主要挑战是其不利的生物相容性和短的血液半衰期。因此，许多优化 MOF 体内应用的策略引起了极大的关注 [59]。受循环血细胞的启发，用质膜进行仿生伪装是协调体内无机纳米材料命运的有效方法 [60,61,62]。如图 4B 所示，Min 和他的同事展示了具有 4T1 乳腺癌细胞膜伪装的多功能仿生 MOF 纳米粒子，用于 PDT 和抗血管生成的协同抗癌治疗 [55]。这种设计可以保持从供体细胞继承的表面蛋白，并赋予 4T1 细胞修饰的 MnO2 包被的卟啉 Zr-MOF 负载血管内皮生长因子受体 2 MOFs (aMMTm) 额外的生物学功能，以逃避巨噬细胞识别并通过体内同型亲和力靶向肿瘤组织.更重要的是，MnO2 装饰在 MOF 的表面以中和瘤内高水平的 GSH 和 H2O2，从而改善独特的肿瘤微环境，从而提高 PDT 的结果。当MnO2壳逐渐降解时，释放的Mn ²⁺ 可以作为 MRI 造影剂，阿帕替尼中和 PDT 诱导的血运​​重建并阻止肿瘤进展。我们相信这种多功能给药系统在基于机制的抗肿瘤治疗定制方面具有巨大的潜力。

版权所有 2019 美国化学会。 B aMMTm 制备的示意图和提出的 PDT 和抗血管生成联合治疗 [55]。版权所有 2019 WILEY–VCH Verlag GmbH &Co. KGaA, Weinheim

用于 MRI 和 OI 引导的 PDT 的内吞作用 Mn(III) 密封 MOF 纳米系统的示意图，在被肿瘤细胞中过表达的 GSH 解锁后，通过受控的 ROS 生成和 GSH 消耗 [58]。

用于双成像引导协同肿瘤治疗的仿生纳米系统是一种简单的治疗诊断系统，将为肿瘤诊断和治疗开辟新的途径。

硫化氢 (H2S) 响应

内源性硫化氢 (H2S) 作为第三种气体递质，由胱硫醚 β-合酶的酶系统通过催化过程产生 [63, 64]。 Cu基MOFs具有很强的Cu ²⁺ 结合能力 与 S ²⁻ , 以及它们对 Cu ²⁺ 的固有活性 在酸中具有较高的催化活性[65]。近年来，Cu-MOF 已被用于检测血清或溶液中的有毒 H2S 气体 [66]。因此，H2S 可以被认为是卵巢和结肠肿瘤诊断和治疗的特定“靶标信号”[67]。如图 5 所示，Li 和他的同事提供的内源性 H2S 激活的 Cu-MOF 处于“OFF”状态，并且在 NIR 区域没有明显的吸附。然而，当 Cu-MOFs 进入 H2S 过表达的结肠肿瘤组织时，Cu-MOFs 可以通过与高浓度 H2S 反应产生光活性硫化铜，从而促进光热治疗。 (PTT) [68]。 Cu-MOFs 具有模拟过氧化物酶活性，并与过表达的 H2O2 反应，在被癌细胞内吞后产生用于血流动力学治疗的有毒羟基自由基 [69]。因此，触发 H2S 的“开启”策略表现出出色的抗肿瘤效果，并避免了肿瘤治疗中不必要的副作用。这种H2S触发的纳米载体可以显着抑制体内生长的结肠癌细胞，这种生物标志物触发的治疗剂在肿瘤诊断和治疗方面显示出巨大的潜力。

版权所有 2020 美国化学会

H2S 触发的非光活性 Cu-MOFs 纳米酶通过原位硫化反应转化为近 NIR 可激活光热剂的示意图及其进一步协同光热和化学动力学治疗结肠癌 [68]。

观点

MOFs作为用于肿瘤治疗的药物递送系统，由于其固有的特性，包括结构稳定性、高孔隙率、多功能性和生物相容性，显示出无与伦比的优势。尽管 MOF 在生物医学领域取得了令人瞩目的进展，但在 MOF 被允许进入临床转化阶段之前，还需要解决几个关键问题。这些包括复合合成、身体免疫系统的早期清除、系统毒性、不令人满意的药代动力学和生物分布、脱靶积累和过早的药物释放能力。

为了解决这些多层次的问题，用质膜进行仿生伪装是在体内调节 MOF 命运的有力策略。各种细胞膜已被广泛应用于伪装 MOF。这种仿生方法可以用细胞膜的生物界面构成 MOFs，它可以保留从供体细胞继承的表面蛋白，减少它们从身体免疫系统中的清除以延长其在血液中的半衰期，并增强在细胞膜上积累的 MOFs。肿瘤组织通过渗透性和滞留效应。基于这些优点，细胞膜和MOF结合仿生平台，最大限度地为肿瘤组织提供治疗药物，有效实现肿瘤治疗。

特别是，扭曲的癌细胞血管和癌细胞的快速增殖会导致肿瘤微环境（TME）中的氧浓度低和酸化。缺氧、低 pH 值和高 GSH 浓度是 TEM 的共同特征，它们促进癌症转移和血管生成并导致治疗抵抗并影响治疗结果。开发由肿瘤微环境触发的环境响应智能MOFs，是大幅提高肿瘤治疗精准度、减少不必要副作用的可行途径。

结论

在本文中，我们根据其独特的机制和结构总结了各种 MOF。复杂的设计、高昂的运营成本和冗长的准备步骤，是 MOF 在实际应用于临床领域时遇到的障碍。归根结底，靶向递送、低至无毒性和出色的治疗效果是MOFs成功转化为临床应用的关键因素。

数据和材料的可用性

不适用。