基于细胞的药物递送系统助力先进癌症治疗

摘要

利用细胞作为载体封装化疗药物已成肿瘤学有前景策略。通过降低全身毒性、改善肿瘤靶向、增强药物渗透，细胞递送系统展现显著临床潜力。近期进展表明，红细胞、白细胞、血小板、免疫细胞甚至肿瘤细胞封装药物均优于游离化疗药。多功能平台现可同步递送化疗药、光敏剂、光热剂，对耐药和转移性癌症提供协同治疗。但多数研究仍处临床前；药物负载细胞长期保存、安全输注方案、免疫相容性等关键挑战须解决方能临床转化。

引言

癌症仍是全球最棘手疾病。常规化疗虽有效，但受全身毒性和耐药性困扰。近年来研究者转向细胞和纳米颗粒（NP）封装策略缓解这些弊端。化疗药静脉注射常致严重副作用、肿瘤渗透有限、水溶性差。细胞药物负载——特别是渗透膨胀法——提供解决思路，但可能损害膜完整性。结合NPs与细胞膜的杂化系统成研究热点，增强生物相容性、肿瘤靶向和循环时间。载体细胞表面修饰改善肿瘤归巢成关键焦点，实现更高肿瘤内药物浓度和疗效。本文综述红细胞、血小板、免疫细胞、肿瘤细胞、干细胞等药物与NP封装最新进展（表1）。

红细胞

红细胞因内在生物相容性、长寿命、丰富来源成理想载体。早期直接负载药物进而结合功能NPs，实现从单纯化疗向靶向治疗、免疫治疗、光热治疗（PTT）跨越。红细胞膜可通过脂质插入、生物素-亲和素桥接、EDC/NHS偶联、抗体/配体-受体共轭、被动吸附等法与NPs融合（图1）。红细胞与癌细胞膜杂化膜展现免疫伪装和肿瘤靶向。调节血液循环时间和肿瘤微环境互作，红细胞膜包裹磁荧光纳米载体在小鼠模型达92小时循环半衰期和高肿瘤摄取。靶向脾脏抗原呈递细胞的衰老红细胞联合PD-L1阻断，体内抑制肿瘤生长和转移。PTT方面，普鲁士蓝（PB）NPs虽具强光热转化和磁性但清除快；红细胞包被延长循环和肿瘤富集。红细胞衍生拟囊泡经破碎自组装制备，实现精确尺寸控制，共递送P-糖蛋白siRNA和多柔比星逆转多药耐药肿瘤，显示协同抗癌效应。尺寸和表面磷脂酰丝氨酸暴露关键影响红细胞衍生载体药代动力学；微米级载体半衰期长于纳米级，反复给药进一步延长循环。这些洞察强调详细机制研究优化红细胞平台临床应用的必要性。

红细胞膜与NPs结合方法示意：(A)脂质插入、(B)生物素-亲和素桥接、(C)EDC/NHS偶联、(D)抗体/配体-受体共轭、(E)被动吸附（搭便车）重新功能化红细胞基纳米药物。

血小板

血小板为无核血细胞，寿命8–10天，在延长循环和减少非特异性富集间取得平衡，优于红细胞。血小板表面CD47“不要吃我”信号减弱巨噬细胞吞噬，增强肿瘤滞留。血小板通过VEGF、MMPs、EGF、PDGF刺激MAPK和AKT通路参与肿瘤血管生成和转移。这些特性使血小板衍生载体适合靶向肿瘤血管和循环肿瘤细胞（CTCs）。血小板膜通常经超声或冻融循环制备。Hu等证实血小板可封装NPs，达优于游离药的肿瘤靶向和疗效。Liu等开发pH响应血小板-脂质杂化载体延长血浆半衰期、增强肿瘤多柔比星富集，超越常规pH敏感脂质体（图2）。近期工作结合血小板膜与光热剂和免疫治疗药；热消融后发炎肿瘤微环境招募药物负载血小板，放大免疫激活、减少残留肿瘤负担。血小板基DDS在多模态癌症治疗中极具前景。

PEOz-platesome-dox制备示意：PEOz-liposome-dox与PNV共挤出制得。

免疫细胞

免疫细胞天然趋向炎症和肿瘤组织，具内在靶向优势。巨噬细胞、单核细胞、细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）、白细胞、中性粒细胞、自然杀伤（NK）细胞等均被探索为药物载体。巨噬细胞衍生纳米载体增强肿瘤渗透性，可结合光热剂增强抗肿瘤活性。CTLs凭借长循环和高粘附分子表达，可工程化递送治疗NPs直达肿瘤。白细胞在健康成人中达4–10×10⁹ cells/L，对发炎血管有强迁移性。DOX负载白细胞在乳腺癌和黑色素瘤模型显示优越抑瘤和延长生存。中性粒细胞作为最丰富白细胞，快速聚集炎症灶，可作cRGD脂质体跨血脑屏障递送载体用于脑缺血模型。NK细胞膜富含肿瘤抗原受体，实现光动力剂靶向递送，产生强抗肿瘤免疫并抑制远处转移。这些研究凸显免疫细胞基DDS递送化疗药、免疫调节剂、光疗的多功能性。

癌细胞

癌细胞表达同型粘附分子——如E-钙粘蛋白、N-钙粘蛋白、半乳糖凝集素-3——促进细胞聚集和肿瘤进展。利用这些分子，研究者用癌细胞膜包被NPs实现同源靶向。Chen等制备吲哚菁绿（ICG）负载聚合物核心包裹MCF-7细胞膜，实现深度肿瘤渗透和双模成像引导光热治疗（图4）。靶向线粒体——凋亡和多药耐药关键调节节点——也成新策略。金属氧化物NPs（如Zn掺杂CuO）共载多西他赛和洛尼达胺展现强线粒体靶向和抗肿瘤功效。这些方法展示肿瘤细胞膜基载体精准多模态癌症治疗潜力。

癌细胞膜仿生NPs同源靶向识别源癌细胞、双模成像和光热治疗。(A) ICNPs制备：提取MCF-7细胞膜与PEG磷脂（DSPE-PEG）杂化挤出包覆ICG负载聚合物核心。(B) 同源靶向ICNPs双模成像引导光热治疗示意：经特异性同源靶向和EPR效应（被动靶向），静脉注射后ICNPs完美肿瘤富集、双模FL/PA成像、有效光热治疗。

干细胞

间充质干细胞（MSCs）被肿瘤趋化因子招募支持肿瘤生长转移。MSCs具自我更新、多向分化、免疫调节能力。其天然趋向损伤/炎症组织使其成吸引人药物载体。脐带MSCs在小鼠模型抑制胰腺癌生长。基因工程MSCs可体外扩增作病毒基因递送载体。近期工作利用MSCs作“特洛伊木马”递送光动力疗法：氯菊酸e6偶联聚多巴胺NPs负载入MSCs，其迁移至肿瘤经内吞-外排-内吞循环释放光敏剂，72小时释放60%，在骨肉瘤和黑色素瘤模型显著抑瘤。这些发现凸显MSCs克服耐药、递送药物至难达肿瘤部位潜力。

发展

细胞衍生药物递送系统保留表面蛋白维持原生物学功能，增强生物相容性、免疫逃逸、靶向富集并减轻蛋白冠形成。NPs典型~100纳米易被网状内皮系统清除；细胞膜包被抑制巨噬细胞激活、延长循环。荧光染料如ICG引入便于实时成像生物分布和疗效，连接诊断与治疗。尽管优势明显，多数细胞基DDS仍局限临床前。关键缺口包括修饰膜潜在免疫原性、药物释放时机与控制、可降解NPs体内命运。解决这些问题对细胞平台临床转化至关重要。

结论

相比常规化疗，细胞基药物递送系统改善生物相容性、免疫逃逸、循环时间和靶向精度。将化疗药、光敏剂等封装于红细胞、血小板、白细胞、肿瘤细胞内，实现协同多模态治疗策略。当前研究聚焦血细胞膜与NPs结合，利用EPR效应、高载药量及双方固有靶向特性推进癌症治疗。