金纳米颗粒与药物相互作用致小鼠急性肾损伤：粒径依赖性毒性研究

摘要

纳米材料因其优异性能被广泛应用，但其对生物体的潜在影响尚不完全清楚。金纳米颗粒因优异的理化性质在工业和医学领域应用广泛，但其生物安全性亟待评估。本研究通过静脉注射给予小鼠三种不同粒径（10、50、100 nm，分别记为 GnP10、GnP50、GnP100）的金纳米颗粒，单独或联合顺铂、百草枯、5-氨基水杨酸（5-ASA）给药，观察其肝肾毒性。结果显示：单独给予任意粒径金纳米颗粒均未引起肝肾损伤；但 GnP10 与上述三种药物联用时，显著加重药物诱导的肾损伤（血尿素氮、肌酐升高），提示 10 nm 金纳米颗粒因与药物相互作用具有潜在肾毒性。

引言

纳米技术是二十一世纪的核心驱动力，纳米材料（粒径 ≤100 nm）如金、银、二氧化钛、富勒烯、碳纳米管等广泛应用于电子、医药、催化等领域。然而，PM2.5、柴油颗粒、石棉等纳米级物质已证实可致呼吸道疾病、心脑血管病变甚至癌症，纳米材料的生物安全性研究刻不容缓。

金纳米颗粒因表面等离子体共振、优异光电性能及生物相容性，被用于药物递送、癌症光热治疗、生物传感及催化剂等。但其体内毒性及与药物共用时的相互作用研究甚少。本研究旨在系统评估不同粒径金纳米颗粒在小鼠体内的毒性，并探究其与肝肾毒性药物（顺铂、百草枯、5-ASA）联用时的协同效应。

结果与讨论

纳米颗粒表征

透射电镜（TEM）及动态光散射（DLS）显示，GnP10、GnP50、GnP100 平均粒径分别为 15.7±7.0、53.3±14.2、97.0±27.1 nm。柠檬酸修饰使其水溶性良好，电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）未检出游离金离子，确保观察到的毒性源于颗粒本身而非离子溶出。

单独给药无肝肾毒性

小鼠尾静脉注射最大剂量 4 mg/kg 金纳米颗粒，24 小时后检测血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）均与对照组无显著差异，心、肝、脾、肺、肾组织病理亦无异常，表明三种粒径金纳米颗粒单独给药均安全。

GnP10 联合用药显著加重肾损伤

联合给药实验显示：

顺铂联用：GnP10 和 GnP50 均升高 ALT（肝损伤），但仅 GnP10 显著升高 BUN 和 Cr（肾损伤）。
5-ASA 联用：GnP10 和 GnP50 均升高 ALT，但仅 GnP10 升高 BUN 和 Cr。
百草枯联用：仅 GnP10 升高 BUN 和 Cr，未加重肝损伤。

组织学检查（HE 染色）证实，GnP10 联合三种药物均导致肾小管上皮细胞变性、脱落，提示急性肾损伤（AKI）。GnP100 与任意药物联用均无肝肾毒性增强。

炎症因子 IL-6 参与机制

联合给药 3 小时后检测血清细胞因子：GnP10 单独给药不升高 IL-6，但与顺铂、5-ASA、百草枯联用时 IL-6 显著升高；肿瘤坏死因子-α（TNF-α）各组均未检出。提示 IL-6 可能介导 GnP10-药物相互作用诱导的急性肾损伤。既往研究证实 IL-6 可通过转录因子驱动肝肾损伤，但具体分子机制有待深入探究。

粒径依赖性与临床启示

实验表明：金纳米颗粒毒性随粒径减小而增强，GnP10（~15 nm）毒性最强，GnP50 仅在 5-ASA 联用时显肾毒性，GnP100 完全无毒。这与二氧化硅、聚苯乙烯纳米颗粒的粒径依赖性毒性一致。值得注意的是，金纳米颗粒正被开发为抗癌药物载体，本研究提示其与顺铂等化疗药联用时可能加重肾毒性，临床转化前必须全面评估纳米载体-药物相互作用安全性。

结论

10 nm 金纳米颗粒（GnP10）与顺铂、百草枯、5-ASA 联用协同诱导小鼠急性肾损伤，50 nm 颗粒仅与 5-ASA 联用显肾毒性，100 nm 颗粒无协同毒性。金纳米颗粒可通过与药物相互作用产生协同肾毒性，且呈粒径依赖性。拟用于诊疗的纳米材料，必须在临床前系统评估其与常用药物的相互作用毒性。