金纳米颗粒：推动医学诊断与治疗应用的进展——综述

摘要

金属药物拥有4000年历史，顺铂开启铂类药物时代逾四十年。近年研究显示金属纳米颗粒，特别是金纳米颗粒（AuNPs），展现出超越块体材料的独特理化性质。AuNPs已获FDA批准用于药物递送、光热治疗、成像对比、放射增敏和基因转染。本文综述AuNPs的诊疗潜力，重点介绍临床试验获批系统，探讨安全性顾虑，展望更安全高效的纳米药物未来方向。

引言

纳米技术开启诊疗新纪元。AuNPs因稳定性好、尺寸可调、硫亲和力强，可修饰靶向配体、成像剂或药物。巨大比表面积允许同时连接多种功能基团，实现精准递送、实时成像和协同治疗。AuNPs保留块体金生物相容性，同时增强细胞摄取和药代动力学。临床潜力涵盖晚期癌症药物载体、前列腺癌和痤疮光热剂等。

金纳米颗粒

AuNPs为1–100 nm固体胶体。其表面等离子体共振（SPR）、形貌和化学性质决定光学、催化和生物行为。合成路线分自上而下物理法（研磨、光刻）和自下而上化学法。后者以Turkevich柠檬酸还原法为代表，得15–150 nm球形；替代还原剂（NaBH₄、CTAB、抗坏血酸）可控制尺寸形貌。新兴绿色法（微波诱导等离子体液相法、植物合成）避免有毒化学品，提高生物相容性。

合成概述

AuNPs生物学应用

金医用史可追溯至公元前2600年，无毒性奠定AuNPs生物相容性基础。高比表面积实现靶向配体、成像染料、药物共轭。功能化主要通过金-硫化学，生物素-链霉亲和素和碳二亚胺偶联也适用。AuNPs在药物递送、诊断、治疗三大领域表现卓越。

药物递送

AuNPs解决常规药物生物利用度低、清除快、耐药等问题。小尺寸（≤100 nm）利于EPR效应介导肿瘤富集和细胞摄取。AuNPs保护药物免受蛋白酶降解，延长循环，实现靶向释放。应用包括癌症（顺铂、多柔比星）、肥胖、痤疮。多功能AuNPs共递送药物和靶向配体，提高疗效降低脱靶毒性。

诊断平台

AuNPs光学性质（LSPR、SERS、荧光淬灭）支撑多样生物传感器。侧向层析试纸（LFA）常用30–40 nm AuNPs比色检测病毒RNA、细菌抗原、抗体。如AuNPs-ASO检测SARS-CoV-2 RNA约10 min，检测限0.18 ng/μL。此类检测无需仪器、快速、低成本。

成像对比

AuNPs高原子序数和电子密度提供优于碘的X射线衰减。靶向PSMA或核仁适配体的AuNPs在前列腺/肺癌模型实现>4倍CT信号增强。体内CT显示胶原靶向AuNPs血液持留达6 h，远超碘半衰期。光声、核、超声、MRI造影亦有类似表现。

荧光与FRET应用

量子尺寸AuNPs（≤5 nm）显荧光，为高效FRET淬灭剂。AuNPs电化学免疫传感器对PSA和神经元特异烯醇酶达pg/mL灵敏度。FRET系统实现生物标志物结合和细胞内基因表达实时监测。

生物条形码分析

磁微粒-AuNPs条形码实现蛋白和核酸超灵敏检测，灵敏度超ELISA 5个数量级。例证包括HIV-1 p24和PSA达fg/mL检测。

AuNPs基础治疗

AuNPs可直接作为治疗剂（抗氧化、抗血管生成、抗炎）或药物载体。未修饰AuNPs通过ROS生成和EPR富集显抗癌、抗关节炎、抗肥胖效应。表面修饰药物、肽、适配体进一步提升特异性和疗效。

光热治疗(PTT)

AuNPs皮秒级将近红外光转化为热，实现深层组织高温。金纳米棒、纳米笼、纳米球针对浅表或深部肿瘤定制。PTT与化疗（多柔比星、5-FU）及免疫治疗协同，增强肿瘤细胞死亡同时保护正常组织。

抗菌抗病毒作用

AuNPs破坏细菌膜、产生ROS、抑制基因表达，克服多重耐药菌。与抗生素（卡那霉素、头孢克肟）偶联恢复对耐药菌效力。AuNPs对流感、麻疹、登革热、HIV等病毒展现抗病毒活性，通过递送抗病毒剂或直接中和病毒颗粒。

基因治疗与转染

AuNPs作为非病毒载体，体内外转染效率高。阳离子AuNPs负载siRNA或质粒达>70%敲低，优于商业试剂。导电表面还增强电穿孔效果。

毒性考量

AuNPs总体惰性，但尺寸、形貌、电荷、表面化学影响生物分布和毒性。小颗粒（<2 nm）穿透细胞器可能致不可逆损伤；大颗粒（>15 nm）滞留细胞质。中性PEG化表面减少蛋白冠形成和网状内皮系统(RES)清除。剂量、暴露时间、给药途径亦影响安全性。持续研究优化表面修饰和绿色合成以降低风险。

临床应用

多个AuNPs制剂进入临床试验。CYT-6091（27 nm柠檬酸包覆AuNPs负载TNF-α）显示肿瘤选择性富集，安全性优于游离细胞因子。AuroLase®（二氧化硅-金壳层）获批光热治疗痤疮。新试验评估AuNPs用于头颈癌、肺肿瘤、代谢疾病。这些成功凸显AuNPs转化潜力，也强调严格安全性评估的必要性。

结论与展望

金纳米颗粒为同步诊断、成像、治疗提供多功能平台。持续优化合成、功能化、绿色化学将扩大临床应用。通过表面工程和全面体内研究解决毒性问题，对充分实现AuNPs治疗前景至关重要。