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适体修饰的磁性纳米增敏剂,用于表达 HER2 的癌症的体内 MR 成像

摘要

本研究的目的是开发一种用于磁共振成像 (MRI) 的具有高磁灵敏度的人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 靶向造影剂。通过与 5'-硫醇修饰的适体和马来酰亚胺化磁性纳米晶体 (MNC) 共轭制备抗 HER2 适体修饰的磁性纳米增敏剂 (AptHER2-MNS)。确定了AptHER2-MNS的理化特性和靶向能力,结合亲和力(K d )在 AptHER2-MNS 的 HER2 蛋白上为 0.57 ± 0.26 nM。在 HER2+ 癌细胞 (NIH3T6.7)-异种移植小鼠模型 (n =3) 在 3T 临床 MRI 仪器上。使用未标记的 MNC 进行对照实验。结果表明,在接受NIH3T6.7细胞的小鼠中注射AptHER2-MNS剂后,T2加权MR图像中肿瘤区域的对比度增强高达150%。

背景

人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 属于表皮生长因子受体 (EGFR) 家族,在人类恶性肿瘤中起着关键作用,在大约 30% 的人类乳腺癌 [1] 和许多其他癌症类型中过度表达,包括胃癌、膀胱癌、卵巢癌和肺癌 [1,2,3,4]。与非过度表达 HER2 癌症患者相比,HER2 过度表达乳腺癌患者的生存率往往显着降低 [5]。此外,HER2 的过表达导致乳腺癌转移增加 [6,7,8]。因此,HER2 可作为癌症诊断的重要生物标志物。在临床环境中,HER2 与雌激素受体 (ER) 和孕激素受体 (PR) 一起用作典型的生物标志物来诊断乳腺癌。因此,乳腺癌患者在 HER2、ER 和 PR 表达水平的组织学验证后得到明确诊断。然而,组织学验证是侵入性的,仅在有限数量的病变中进行。因此,在基于计算机断层扫描 [9, 10]、正电子发射断层扫描 [11,12,13]、单光子发射计算机断层扫描的组织学验证之前,已经进行了各种研究以通过放射学检查无创地可视化诊断标志物[14,15,16]、磁共振成像 (MRI) [17,18,19,20] 和多模态成像工具 [21,22,23]。

氧化铁纳米颗粒 (IONP) 用于各种非侵入性放射学检查,以观察临床相关的生物标志物 [24, 25]。 IONP 与分子成像兼容,因为它们比其他基于重金属的 MRI 造影剂(如基于钆的造影剂 (GBCA) 或含镍或钴的造影剂)具有更高的磁灵敏度或生物相容性。特别是,虽然商业化的 MRI 造影剂和 GBCA 与由于 Gd 3+ 的释放有关的体内毒性问题相关 离子,基于IONP的MRI造影剂具有比GBCA更高的体内安全性,因为它们可以降解为铁,被吸收或消除[26, 27]。

要将 IONP 应用于分子成像,靶向部分非常重要,可以是化学品、碳水化合物、蛋白质、抗体或适体 [25, 28, 29]。在这些分子中,适配体具有稳定的单链核酸三维结构,对特定分子具有高结合亲和力和特异性。适体的高结合亲和力是由它们的开发技术和通过指数富集 (SELEX) 对配体进行系统进化引起的 [30]。 SELEX 使用非常大的随机序列寡核苷酸文库 (~ 10 15 ) 可以通过化学合成提供并平行筛选以找到对目标分子具有高结合亲和力的适体。由于SELEX,适体可以开发出具有皮摩尔浓度水平的高结合亲和力,而其他生物分子的结合亲和力则从微摩尔到亚纳摩尔[31, 32]。在最近开发的第三代适体的情况下,由于使用修饰的核酸提高了对 DNase 或 RNase 的抗性,它们还具有体外和体内稳定性 [33, 34]。由于这些原因,适体正在成为分子成像研究中的首选部分[35]。

本研究的目的是开发一种基于磁性纳米晶体 (MNC) 的适体修饰的 T2 造影剂,对过度表达 HER2 的癌细胞具有高度特异性。为了实现这一目标,通过热分解法和 HER2 特异性适体 (K d =0.42 nM)。通过分析形貌、磁化特性和磁弛豫率对合成的造影剂进行表征。此外,我们分别在植入表达HER2的癌细胞系的肿瘤异种移植动物模型中进行了针对HER2蛋白的体外和体内靶向分析。

方法

材料

TWEEN® 80 (T80),4-(二甲氨基)吡啶,N ,N '-二环己基碳二亚胺、三乙胺、无水二氯甲烷、乙酰丙酮铁(III)、1,2-十六烷二醇、十二烷酸、十二烷胺和苄醚购自Sigma-Aldrich(美国),3-马来酰亚胺丙酸(MPA)购自TCI 美国(美国)。 Roswell Park Memorial Institute (RPMI-1640)、Dulbecco 改良 Eagle 培养基、胎牛血清和 Gibco® 抗生素抗真菌溶液购自 Life Technologies(美国)。 NIH3T6.7 购自 American Tissue Type Culture (USA)。焦碳酸二乙酯 (DEPC) 处理过的水购自 Biosesang Inc. (Korea)。巯基抗 HER2 适体 [AptHER2,序列:5'-6CC 6GG CA6 G66 CGA 6GG AGG CC6 66G A66 ACA GCC CAG A-3'(6:NapdU),5'-SH 修饰,40 聚体]购自Aptamer Science Inc.(韩国)。

跨国公司的合成

使用 Sun 的热分解法合成单分散磁性氧化铁纳米粒子 [36]。由于它们的乙酰丙酮铁 (III) 和油酸前体,这些磁性纳米粒子被称为 MNC。简而言之,将乙酰丙酮铁 (III) (2 mmol)、油酸 (6 mmol)、1-十八烯 (6 mmol)、1,2-十六烷二醇 (10 mmol) 和苄醚 (20 mL) 的混合物装入三颈圆底烧瓶并机械搅拌。为了去除残留的氧分子和水,将混合物预热至 100°C 30 分钟。然后将预热的混合物加热至 200°C 并保持 2 小时,并在氮气流下在 300°C 下回流 30 分钟。除去热源使反应物冷却至室温后,用过量乙醇纯化反应物。一式三份进行离心以将产物与任何未分散的残留物分离。然后将 Fe3O4 纳米颗粒产物再分散在 5mL 己烷中。通过用 100 mg Fe3O4 及其前体重复上述程序合成最终产品。使用高分辨率透射电子显微镜(HR-TEM,JEM-2100,JEOL Ltd.,日本)评估 MNC 形态。在室温下使用振动样品磁力计(VSM,MODEL-7300,Lakeshore,USA)评估磁化饱和度。用热重分析仪(SDT-Q600,TA Instrument)称重分析产物中MNCs的含量,洗涤MNCs直至Fe3O4含量达到80%左右。

马来酰亚胺基-吐温的合成 ® 80

用于制备马来酰亚胺基 T80 (Tm80),15.3 mmol MPA 和 22.9 mmol N ,N '-二环己基碳二亚胺分别溶解在 10 mL 二氯甲烷中,然后混合。然后将混合物加入到含有 7.6 毫摩尔 T80 的 20 毫升二氯甲烷中,然后向混合物中加入 3.2 毫升三乙胺。最后,将 22.9 mmol 4-(二甲氨基)吡啶溶解在 10 mL 二氯甲烷中,并将所有试剂混合在 70 mL 小瓶中。使用磁铁将最终混合物搅拌 48 小时。混合物的颜色从杏色变为红酒色。反应48小时后,过滤除去结晶尿素。为了除去二氯甲烷,通过在旋转蒸发器(N-1100,EYELA,日本)中蒸发来过滤反应物。将所得产物悬浮在去离子水中,并通过透析(Spectra/Por®, 1 kDa MWCO, Spectrum Laboratory Inc., USA)去除未结合的试剂。通过冷冻干燥制备最终产品。通过使用紫外-可见光谱仪(UV-1800,Shimadzu,Japan)、傅里叶变换红外(FT-IR)光谱仪(PerkinElmer,光谱二)和 1 H-核磁共振 (NMR) 光谱仪(Bruker Biospin,Advance II,参见附加文件 1:图 S1)。

马来酰亚胺基跨国公司的制备

使用纳米乳液法制备水分散性马来酰亚胺基 MNCs (mWMNCs) [37]。简而言之,将 100 毫克 Tm80 完全溶解在 20 毫升去离子水中,然后在超声波处理 (190 瓦) 和搅拌 (1200 转/分) 下将含有 20 毫克 MNC 的 4 毫升正己烷快速注入溶解在 Tm80 中的水中。乳化过程在冰浴下持续 10 分钟。剩余的有机溶剂在室温下蒸发 12 小时,产物通过透析(Spectra/Por®,3.5 kDa MWCO,Spectrum Laboratory Inc.,USA)纯化 3 天以去除过量的表面活性剂。然后使用离心过滤器(NMWL 3000,Amicon® Ultra,Merk Milipore Ltd.,德国)将 mWMNC 在 DEPC 处理的水中浓缩至 1.25 mgFe/mL。 T80包膜的MNCs(WMNCs)也用同样的方法制备。

AptHER2-MNS的准备

在 mWMNCs 和抗 HER2 适体结合之前,进行了硫醇修饰的适体的还原步骤。简而言之,将 1 nmol 适配体溶解在 0.3 mL 去离子水中,并加入最终浓度分别为 50 和 25 mM 的醋酸三乙胺和 1,4-二硫醇溶液。该混合物在室温下振荡 1.5 小时,并通过乙醇沉淀进行纯化和脱盐。为了制备 AptHER2-MNS、HER2 特异性 MRI 探针,从理论上计算了 MNC 的分子量(参见附加文件 1:图 S2),并将 mWMNC 和适体的混合比指定为 1:7。因此,将 100 μg (Fe) mWMNC(作为 Fe3O4,45 pmol)溶解在 PBS(1 mL)中,并添加 5 μg(0.35 nmol)适体。将混合物在室温下搅拌 5 分钟并在 4°C 下孵育 2 小时。然后使用动态激光散射分析仪(ELS-Z,Otsuka Electronics,Japan)分析 AptHER2-MNS 的流体动力学直径的分布。为了确认 AptHER2-MNS 作为 MRI 造影剂的能力,使用具有微型 47 表面线圈的 1.5 T 临床 MRI 仪器(Intera,飞利浦医疗系统,荷兰)使用各种集中体模进行 T2 弛豫 (R2) 分析AptHER2-MNS。在室温下使用 Carr-Purcell-Meiboom-Gill (CPMG) 序列测量 AptHER2-MNS 的 R2:TR =10 秒,32 个回波,平均回波空间为 12 毫秒,采集次数 =1,点分辨率 =156 μm × 156 μm,切片厚度 =0.6 mm。 R2 定义为 1/T2,s -1 单位。

AptHER2-MNS 结合亲和力测定

为了验证 AptHER2-MNS 的 HER2 特异性,使用了硝酸纤维素滤膜结合方法 [38]。使用碱性磷酸酶(New England Biolabs,MA,USA)对裸露的 AptHER2 和 AptHER2-MNS 进行去磷酸化。适配体的 5' 或 3' 端被 T4 多核苷酸激酶和 [ 32 P]-ATP (Amersham Pharmacia Biotech, NJ, USA) [39]。通过孵育 32 在选择缓冲液(20 mM Tris·HCl,pH 7.5,4°C,6 mM NaCl,5 mM 2-巯基乙醇,1 mM Na3EDTA,10% v /v 甘油)在 37°C 下保持 30 分钟。 32 的混合物 P 标记的适体和 HER2 蛋白通过 G-50 柱(GE Heathcare Life Science,UK)过滤以去除游离放射性同位素。过滤后的混合物在可重复使用的薄膜上显影,并使用磷光成像仪(Fuji FLA-5100 Image Analyzer,Tokyo,Japan)对与 HER2 蛋白结合的适体的部分进行定量。为了消除放射性标记适体与硝酸纤维素滤膜的非特异性背景结合的影响,通过使用 32 进行实验来校正原始结合数据 仅限 P 标记的适体。

体内 MRI

所有动物实验均在国际实验室动物护理评估和认证协会的批准下进行。体内 MRI 扫描使用同基因小鼠肿瘤模型进行,该模型是通过植入 NIH3T6.7 细胞(1.0 × 10 7 细胞)进入 5 周龄雌性 BALB/c 裸鼠的大腿。 2 周后,通过 MRI 评估肿瘤大小。当肿瘤大小达到约 500 毫米 3 , 100 μg (5 mg/kg) AptHER2-MNS 被注射到尾静脉中。使用 3.0 T 临床 MRI 仪器和 8 通道人体手腕线圈进行体内 MRI 实验。对于 3.0 T 的 T2 加权 MRI,采用以下参数:TR/TE =1054/70 ms,采集次数 =2,点分辨率 =400 × 319 毫米,切片厚度 =1 毫米 TSE 因子 =8。使用 WMNCs 以相同的方法进行控制实验。所有 T2 信号强度均通过平均每个小鼠模型 (n =3),R2(或R2*)值,T2的倒数,用于信号强度分析。相对信号强度随时间的变化通过初始信号强度(预注射)标准化。还对ROI中体素的R2信号强度进行了直方图分析。

组织学分析

普鲁士蓝染色可用于检测肿瘤组织中的铁离子,在体内 MRI 后从每个肿瘤模型中采集肿瘤组织后,进行了确认 AptHER2-MNS 靶向表达 HER2 的癌症。收获的肿瘤组织在 10% 福尔马林溶液中固定 24 小时,并在增加乙醇浓度脱水并在 Histo-Clear® (National Diagnotics, USA) 中澄清后包埋在石蜡中。普鲁士蓝染色是通过将组织切片(厚度 =5 μm)固定在载玻片上,然后分别使用 Histo-Clear® 和浓缩乙醇进行脱蜡和水合来进行的。之后,将载玻片置于普鲁士蓝工作溶液(10% 亚铁氰化钾和 20% 盐酸溶液 =1:1)中 1 小时。使用核固红染料(Sigma Aldrich,美国)对细胞核进行染色。将组织样本洗涤 3 次 30 分钟后,我们在载玻片上加入 2-3 滴封固液,然后用盖玻片盖住载玻片。使用Olympus BX51和Olyvia软件(Olympus,Japan)观察染色的组织切片。

结果与讨论

AptHER2-MNS 被设计为基于 IONP 的单分子靶向剂,用于使用 MRI 对表达 HER2 的肿瘤进行分子成像。因此,AptHER2-MNS 需要对目标分子具有高特异性和大磁化率。为了首先获得高磁灵敏度,使用热分解和种子生长方法合成了 MNC,即单分散的 Fe3O4 纳米粒子 [36]。 AptHER2-MNS的制备和体内应用的实验过程如图1所示。首先,通过HR-TEM确认MNC的大小和形状(图2a,b)。在图 2c 中,MNC 的平均尺寸是通过从 TEM 图像中随机选择 130 个 MNC 来测量的,并且观察到非常窄的尺寸分布(10.49 ± 1.74 nm)和球形。 MNC 的超顺磁性也通过 VSM 进行了评估,得出的 MNC 饱和磁化强度值为 98.8 emu/gFe(图 2d)。目前可通过静脉注射获得的 T2 造影剂基于超顺磁性氧化铁 (SPIO) 或超小超顺磁性氧化铁 (USPIO) [40]。 SPIO 或 USPIO 也具有超顺磁性,但它们的饱和磁化强度值小于 70 emu/gFe [40,41,42,43]。超顺磁性对于使用 IONPs 作为静脉造影剂是必要的,因为它使 IONPs 只有在磁场中时才具有磁性,并且它可以防止 IONPs 聚集。此外,与基于SPIO或USPIO的造影剂相比,MNCs较高的饱和磁化值有助于降低注射剂量。

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适配体修饰磁性纳米增敏剂(AptHER2-MNS)的制备实验流程及体内成像能力评估示意图

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MNCs的形态学和磁学表征结果。 透射电镜图像。 b 放大的 TEM 图像。 c 从 TEM 图像测量尺寸分布(总计数 100)。 d 磁化曲线

为了将 MNCs 用于体内实验,分别使用 T80 或 Tm80 通过纳米乳液方法制备 WMNCs 和 mWMNCs。通过吸光度、FT-IR、 1 确定了制备的Tm80及其前体MPA和T80的理化特性 H-NMR 光谱分析(参见附加文件 1:图 S1)。正如先前发表的[44],使用Tm80 通过纳米乳液方法制备的mWMNCs 稳定地分散在水中。此外,mWMNCs 的马来酰亚胺基团可以很容易地与具有中性 pH 硫醇基团的分子结合,并且这种结合不会产生任何副产物。此外,NapdU 修饰的适体用于增加体内半衰期,其在人血清中的半衰期为 151 小时(参见附加文件 1:图 S3)。 AptHER2-MNS 是通过 mWMNCs 和 AptHER2-SH 之间的共轭制备的,并且使用动态激光散射和 MR 弛豫分析评估 AptHER2-MNS 的流体动力学特性(图 3)。 WMNCs 和 AptHER2-MNS 的直径分别为 28.8 ± 7.2 和 34.1 ± 8.2 nm(图 3a)。由于 AptHER2 由 40 聚体寡核苷酸组成,长度约为 5-10 nm,AptHER2 的存在可能会导致流体动力学直径的差异。 WMNCs 和 AptHER2-MNS 的弛豫度分别为 265.7 和 257.2 mM -1 Fe s −1 ,分别(图 3b),对其进行评估以确认它们作为 MRI 造影剂的磁灵敏度。在 FDA 批准的基于 SPIO 或 USPIO 的 T2 造影剂的情况下,它们几乎是通过共沉淀法合成的。因此,它们的结晶度降低,导致弛豫率低(低于 190 mM -1 Fe s −1 ) 在磁场下 [40]。通过在本研究中使用 MNC,AptHER2-MNS 的磁弛豫率比基于 SPIO 或 USPIO 的 T2 造影剂提高了 35 ~ 500%。

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WMNCs 和 AptHER2-MNS 用作体内 MRI 造影剂的表征。 流体动力学直径 (n =5,WMNCs 28.8 ± 7.2 nm,AptHER2-MNS 34.1 ± 8.2 nm)。 b 弛豫度分析图 (n =3, WMNCs R 2 =265.7 mM −1 s −1 , R 2 =0.99 和 AptHER2-MNS R 2 =257.2 mM −1 s −1 , R 2 =0.99)

AptHER2-MNS 对 HER2 蛋白的结合亲和力使用过滤器结合试验进行评估(图 4a),结果 K d AptHER2-SH 和 AptHER2-MNS 的值分别测量为 26.88 ± 8.24 和 0.57 ± 0.26 nM(图 4b,c)。 AptHER2-OH 对具有 K 的 HER2 蛋白具有非常高的特异性 d 0.42 ± 0.05 nM 的值,并且这种结合亲和力比 Herceptin® 的 5 nM 高约 10 倍 [45]。然而,裸 AptHER2 的结合亲和力可以通过与化学物质、分子或纳米粒子的结合而改变。因此,应在与 mWMNCs 结合后评估 AptHER2 对 HER2 蛋白的结合亲和力。 AptHER2-SH 对 HER2 的结合亲和力因硫醇基团的存在而不是裸 AptHER2 的存在而降低,因为硫醇基团可以与蛋白质或其他硫醇修饰的适体中的其他硫醇残基结合。然而,AptHER2-MNS 的结合亲和力测量与 AptHER2 的相似,该结果意味着既没有足够的未结合的 AptHER2-SH 可以中断适体与 HER2 蛋白之间的相互作用,也没有 mWMNCs 对适体的结合亲和力。

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抗 HER2 适体 (AptHER2-OH) 硫醇化抗 HER2 适体 (AptHER2-SH) 和 AptHER2-MNS 与 HER2 蛋白的结合亲和力数据通过测量滤膜结合试验得出。 显示适配体过滤器结合测定过程的示意图。 b 部分结合适体图与 HER2 浓度的关系。 c K d AptHER2-OH 值图 (0.42 ± 0.05 nM, R 2 =0.99, p <0.0001),AptHER2-SH(26.88 ± 8.24 nM,R 2 =0.98, p <0.0001) 和 AptHER2-MNS (0.57 ± 0.26 nM, R 2 =0.91, p =0.001) 由 b 计算 .误差线由正 y 表示 - 仅轴

使用同基因小鼠肿瘤模型进行体内 MRI 实验,以评估 AptHER2-MNS 靶向 HER2 过表达肿瘤的能力。使用通过将 NIH3T6.7 细胞植入大腿生成的肿瘤模型,从注射前到注射 WMNC 或 AptHER2-MNS 后 120 分钟进行 MRI 实验(图 5,另见附加文件 1) :图 S4)。基于 IONP 的造影剂的 T2 对比度增强效果被观察为变暗的图像,因为它们诱导周围质子的 T2 缩短效应。因此,在信号强度分析中,T2 或 T2* 值由 R2 或 R2* 表示。 R2 是 T2 的倒数,用于将信号强度与正值进行比较。在 WMNCs 的情况下,最高的 R2 信号强度在注射 WMNCs 后 30 分钟观察到,之后逐渐降低(图 5a、b)。在注射 WMNC 后 120 分钟,T2 信号强度类似于注射前状态。 R2信号强度平均值变化率小于10%;因此,在 T2 加权 MR 中用肉眼很难识别。在之前的研究中,尽管没有任何靶向部分,但 T80 包裹的氧化铁纳米颗粒仍会在肿瘤组织周围积累[46]。然而,在该研究中,在 T2 加权 MRI 中使用了每只小鼠 1.4 毫克铁的造影剂剂量,比本研究中使用的剂量高 14 倍。这意味着 WMNC 在每只小鼠 0.1 mgFe (5 mgFe/kg) 的剂量下无法在实验中显示出有效的对比度增强功效。 R2*信号强度的时间序列变化也小于10%,无统计学意义。相比之下,注射后 120 分钟,尽管使用与 WMNC 相同的注射剂量,但 AptHER2-MNS 引起的信号强度增强比注射 AptHER2-MNS 前高 130%(图 5c、d)。该注射剂量比其他关于适体修饰的磁性纳米颗粒造影剂研究的注射剂量低 2 到 30 倍 [44, 47, 48]。该结果表明 AptHER2-MNS 比 WMNCs 或其他适配体修饰的造影剂具有更高的靶向能力,也表明 AptHER2-MNS 的高对比度增强效果可能是预期的,尽管剂量低于 WMNCs。对比增强主要出现在外周血管和肿瘤组织中心。虽然注射AptHER2-MNS后外周血管很快变暗,但肿瘤病灶中心的对比度增强首先出现在60分钟,并趋于增加到120分钟。

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使用 WMNCs 的 HER2+ 肿瘤小鼠模型的体内 MR 图像 (n =3) 或 AptHER2-MNS (n =3)。 WMNCs 注射前或注射后的 T2 和 T2* 加权 MR 图像。 ba 测量的相对信号强度图 . c 注射 AptHER2-MNS 前或注射后的 T2 和 T2* 加权 MR 图像。 d 相对信号强度图和ec测量的肿瘤区域的强度直方图 . f MR成像后获得的组织学分析数据。误差线由正 y 表示 - 仅轴。 b 的相对信号强度 , d , 和 ea 的红色实线 ROI 测量 , c ,和附加文件 1:图 S4

为了强调注射 AptHER2-MNS 前后对比度增强效果的可见变化,在 T2 加权 MRI 图像的 ROI 中进行了 R2 信号强度的直方图分析(图 5e)。由于 T2 信号在 T2 加权 MRI 图像中表现为负增强,因此用 R2 表示。注射 AptHER2-MNS 后,直方图的中心向右侧移动。当计算直方图中心的差异时,观察到对比度增强约10%。

为了在组织学上确认 AptHER2-MNS 在肿瘤中的存在,进行了普鲁士蓝染色(图 5f)。在普鲁士蓝染色的组织中,细胞核和细胞质被染成深粉红色或浅粉红色,在肿瘤细胞周围观察到数个蓝色斑点。如果 AptHER2-MNS 靶向肿瘤,我们假设肿瘤组织呈蓝色。在普鲁士蓝染色的结果中,在肿瘤组织中观察到蓝点,AptHER2-MNS的组织切片的蓝点数量约为WMNC的3倍。普鲁士蓝染色可检测组织中的铁离子;因此,它被用于确认基于IONPs的造影剂在肿瘤组织中的积累[44, 49, 50]。

结论

总之,我们通过理化表征和在表达 HER2 的小鼠肿瘤模型中的体内 MRI 实验证实了 AptHER2-MNS 作为体内 HER2 靶向 MRI 造影剂。 AptHER2-MNS 对 HER2 具有高弛豫性和特异性,并且由于氧化铁纳米颗粒,尽管给药剂量低于其他 T2 造影剂,但它表现出显着的对比度增强效果。这种造影剂有望提供有关癌症患者中 HER2 癌症表达的信息,并可用于在使用 HER2 靶向药物的化疗期间监测 HER2+ 癌症患者。我们希望这项工作的结果将为HER2过度表达的癌症的诊断和患者的治疗提供一种有前景的策略。


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