具有氧化还原不稳定聚合物壳的聚多巴胺复合纳米颗粒，用于控制药物释放和增强化学光热疗法

介绍

光热疗法(PTT)是一种非侵入性的局部癌症治疗方法，以其高选择性和最小的副作用而在癌症治疗中引起了极大的关注[1]。在 PTT 中，施用的近红外 (NIR) 激光照射被光热转换 (PTC) 剂吸收并转化为局部热疗，从而导致肿瘤消融 [2,3,4]。多种纳米材料已被揭示出PTC效应，如金纳米结构[5,6,7]，碳基纳米材料[8,9,10,11,12]，Fe3O4纳米团簇[13,14,15]，CuS纳米晶体 [16] 和天然黑色素 [17]，所有这些都在 NIR 组织光学窗口中表现出很强的吸光度。在这些 PTC 试剂中，聚多巴胺 (PDA) 是一种在贻贝中发现的粘附蛋白的模拟物，具有很强的 NIR 吸收、高 PTC 效率 (40%)、优异的生物相容性和生物降解性，这些都在 PTT 的应用中得到了广泛的探索。 18, 19]。然而，由于目标区域的热量传递不足而不会损害周围的正常组织，因此单独使用 PTT 显示出有限的临床疗效 [20]。为了解决这个问题，热疗联合化疗药物的化学光热疗法因其促进药物进入肿瘤的协同作用和热疗增加药物毒性而被许多研究人员利用[21, 22]。

为了达到优化的治疗效果，目前的工作致力于开发一种具有高性能光热转换、优异载药能力和可控药物释放行为的新型治疗性纳米颗粒。我们的系统中引入了一个“智能”聚合物层，它通过可切割的接头交联，以触发方式实现载体的可降解性和受控药物释放。可以被游离硫醇切割的二硫键由于其对氧化还原状态的敏感反应、血液循环的高稳定性和良好的生物相容性而成为可切割接头的有前途的候选物 [23]。含有二硫键的药物载体在进入肿瘤细胞后会发生选择性降解，其中还原型谷胱甘肽 (GSH) 浓度（约 2-10 mM）远高于细胞外液中的浓度 [24,25,26]。在此，制备了一种以 PDA 球为核、二硫键交联的聚甲基丙烯酸 (PMAA) 为壳的新型复合纳米粒子，记为 PDA@PMAA，既保持了 PDA 核的 PTC 效能，又保持了聚合物壳的氧化还原不稳定特性。研究了PDA@PMAA复合纳米粒子的结构、性质和药物释放行为，并通过MTT法进一步证明了化学光热治疗效果。

方法/实验

材料

多巴胺盐酸盐 (DA-HCl) 和甲基丙烯酰氯和谷胱甘肽 (GSH) 购自中国上海阿拉丁试剂公司。甲基丙烯酸 (MAA) 和 N,N' -双(丙烯酰基)胱胺(BAC)购自Sigma-Aldrich。 2,2-偶氮二异丁腈（AIBN）购自国药集团化学试剂公司，乙醇重结晶。氨水溶液（NH3•H2O，30%）、乙腈、无水乙醇购自上海凌峰化学试剂公司。盐酸盐形式的多柔比星（DOX）购自北京华丰联合科技公司。 MTT（3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基溴化四唑）试验及其他生物试剂购自Invitrogen Corp. Calcein-AM 购自博锦生物技术有限公司（西安） .除上述外，所有化学试剂均为分析纯或更好，无需进一步纯化即可使用。

特征化

在 Tecnai G2 20 TWIN 透射电子显微镜（FEI，美国）上观察透射电子显微镜 (TEM) 图像。粒子的流体动力学直径和 zeta 电位通过动态光散射 (DLS) 粒度分析仪 (Malvern Nano-ZS90) 在 90° 的散射角下进行。 UV-vis 光谱由 Perkin-Elmer Lambda 750 分光光度计在室温下进行。在 Nicolet 6700 FTIR 光谱仪上使用 KBr 压制板记录傅里叶变换红外 (FT-IR) 光谱。 PDA 和 PDA@PMAA 纳米粒子的 NIR 加热效应使用 808 nm 连续波 NIR 激光器（长春新工业光电技术，长春，中国；光斑尺寸：6 mm × 7 mm）在功率为密度为 5 W cm ⁻² 300 秒。照明前后温度由热电偶测量，精度为0.1 ^° C. 使用激光共聚焦扫描显微镜（CLSM，Leica TCS SP8 STED 3X）获取细胞图像。

PDA@PMAA 复合纳米颗粒

PDA 球体的合成在去离子水 (90 mL)、乙醇 (40 mL) 和 NH3•H2O (3 mL) 的混合溶液中进行，加入 0.5 g 多巴胺盐酸盐。将溶液在 30 ^° C 24 h，将产物离心洗涤。 PMAA壳是通过蒸馏-沉淀聚合合成的，参考了我们之前的工作。将 MAA (100 mg)、BAC (10 mg) 和 AIBN (3 mg) 溶解在 25 mL 乙腈中，然后加入 50 mg 制备的 PDA 球体。然后，将混合物加热至 100 ^° C搅拌2小时，将产物离心洗涤。 PDA和MAA的质量比从0.5到6不等，以调整PMAA壳的厚度，具体配方见表1。

PDA@PMAA 的光热效应

PDA@PMAA 的水分散体 (50 μg mL ⁻¹ ) 置于 96 孔细胞板（每孔 100 μL）中，用 808 nm NIR 激光（5 W cm ^-2 )，并测量了光照前和光照后的温度。

药物加载和释放

选择 DOX 作为模型药物来研究 PDA 或 PDA@PMAA 纳米颗粒的载药量和控释性能。具体步骤参考我们之前的工作[27, 28]。简而言之，将 10 mg PDA 或 PDA@PMAA-1 纳米颗粒分散到 1 mL DOX 水溶液中（1 mg mL ⁻¹ )，预先调至 pH8.0。在室温下轻轻搅拌 24 小时后，将分散体离心以收集负载 DOX 的 PDA@PMAA 纳米颗粒（12,000 rpm，10 分钟），然后用去离子水洗涤两次以去除未负载的 DOX。测量上清液的紫外吸收光谱，并利用480 nm处的强度分析DOX的加载和释放。载药量（LC）和包封率（EE）按以下公式表示：LC（%）=（载药量）/（纳米粒总重量）； EE（%）=（加载药物的重量）/（初始添加药物的重量）。

体外释放研究在 37 °C 的磷酸盐缓冲液（pH7.4 和 5.5）中进行，有或没有 GSH。通常，将分散在相应缓冲液中的载有 DOX 的 PDA@PMAA 纳米颗粒放入透析袋（截留分子量 14,000 Da）中，然后浸入 100 mL 的释放介质中。样品保持在37 ^° C 连续摇晃。在不同的时间点，取出 2 mL 外部缓冲液进行紫外-可见光谱分析，并补充等体积的新鲜培养基。所有 DOX 释放数据取 3 次测量的平均值，释放量由下式计算： 释放量（%）=（释放介质中的药物量）/（加载到纳米颗粒中的药物量）×100。 药物释放按照类似的程序，在 pH7.4 磷酸盐缓冲液中用激光辐照负载 DOX 的 PDA@PMAA 纳米颗粒的行为。每小时应用近红外光5分钟。

体外细胞检测

HEK-293T 细胞（人胚肾细胞、正常细胞）和 A549 细胞（人肺腺癌上皮细胞、癌细胞）在补充有 10% FBS（胎牛血清）、青霉素（100 U mL ⁻¹ ) 和链霉素 (100 mg mL ⁻¹ ) 在 37 °C 下含 5% CO2 的加湿气氛中。

为了观察细胞摄取，A549 细胞 (1 × 10 ⁴ 每个孔中的细胞数）接种到 6 孔板中的 1.5 mL 培养基中。 24 小时后，培养基被含有 DOX 负载的 PDA@PMAA 纳米颗粒的培养基取代。 1小时或4小时后，加入新鲜的DMEM和PBS洗去荧光观察前未被细胞内化的游离纳米颗粒。通过 CLSM 观察纳米颗粒的细胞内分布。荧光成像在 λ EX(488 nm)为DOX，假色人为设置为红色。

通过标准 MTT 测定评估负载 DOX 和空白 PDA@PMAA 纳米颗粒对 A549 细胞的细胞毒性。细胞（密度为 10 ⁴ 每个孔中的细胞数）在 96 孔板中培养 24 小时以允许细胞附着。然后，分别将负载 DOX 和空白的 PDA@PMAA 纳米颗粒以及不同浓度的游离 DOX 添加到细胞中。对于 NIR 激光组，激光 (λ =808 nm) 以 5 W cm ^-2 的功率密度照射细胞 孵育 1 h 后 300 s。然后，在 37 ^° 孵育 24 小时后 C、20 μL MTT 溶液（5 mg mL ^-1 在磷酸盐缓冲液中）被含有 MTT 的新鲜 DMEM（5 mg mL ^-1 )，然后将细胞再孵育 4 小时。接着，去除上清液，每孔加入150 μL二甲基亚砜（DMSO）溶解甲臜。孵育 10 分钟后，使用分光光度计在 570 nm 处监测吸光度。通过平均五个孔的数据点收集每个数据点，并将未处理的细胞用作对照。通过将对照细胞的吸光度与处理细胞的吸光度进行比较来计算细胞存活率百分比。空白复合纳米粒子对HEK-293T细胞的细胞毒性过程同上。

为了观察 PDA@PMAA 纳米颗粒和负载 DOX 的 PDA@PMAA 纳米颗粒在有或没有 NIR 激光照射的情况下的抗肿瘤作用，将细胞以 3 × 10 ⁴ 的密度接种在 6 孔板中 每孔细胞。将细胞暴露于 PDA@PMAA-1 纳米颗粒、负载 DOX 的 PDA@PMAA-1 纳米颗粒或游离 DOX，纳米颗粒浓度为 100 μg/mL ^-1 24 小时 或等效 DOX 浓度为 5 μg mL ^-1 .对于 NIR 激光组，激光 (λ =808 nm) 以 5 W cm ^-2 的功率密度照射细胞 孵育 1 h 后 300 s。随后，将细胞与 Calcein-AM 孵育 30 分钟，使用 PBS 洗涤 3 次，并使用 CLSM 在 λ 处观察 EX（490纳米）。

结果与讨论

PDA@PMAA 纳米颗粒的制备和表征

在基本条件下通过制备PDA球 溶液氧化法。通过分别使用MAA和BAC作为单体和交联剂的蒸馏-沉淀聚合方法实现了具有二硫化物交联聚合物层的PDA球的化学涂层（图1）。这种多功能复合纳米粒子在三个方面提供了许多优于其他治疗性纳米粒子的优点。首先，PDA核在NIR照射下表现出出色的光热性能。其次，二硫键的结合提供了聚合物壳的选择性降解以及进入癌细胞时的受控药物释放。第三，PMAA 壳为纳米粒子提供了优异的胶体稳定性。 PMAA 层的厚度可以通过调节 MAA 和 PDA 球体的质量比来控制。图 2 显示了获得的 PDA 球体和 PDA@PMAA 纳米颗粒的 TEM 图像。很明显，PDA 和 PDA@PMAA 纳米颗粒都是单分散的球形。 PDA球体的平均直径为~ 100 nm，PDA@PMAA杂化纳米粒子的尺寸范围为120±5至200±10 nm，PDA与MAA的质量比范围为0.5至6。流体动力学尺寸（Dh ) 和 PDA 和 PDA@PMAA 纳米颗粒的尺寸分布也通过动态光散射 (DLS) 进行表征，如表 2 所示。PDA@PMAA 纳米颗粒的尺寸分布较窄，PI 值通常为 0.09-0.14。通过改变PDA与MAA的质量比，该系列PDA@PMAA纳米颗粒的Dh范围为176至349 nm，这与TEM观察到的尺寸增长趋势一致。值得注意的是，复合纳米粒子的 Dh 大于 TEM 确定的尺寸，表明复合纳米粒子在水性介质中高度溶胀 [29]。由于PDA表面的儿茶酚基团，PDA纳米颗粒的ζ电位为- 26.8 mV。 PDA@PMAA纳米颗粒的ζ电位从- 30.2变为33.2，表明羧基的存在来自PMAA壳层。

PDA@PMAA纳米粒的合成、光热效应、载药量和刺激响应性药物释放示意图

PDA@PMAA 纳米粒子的 TEM 图像（比例尺，200 nm）。 一 掌上电脑。 b [email protected]。 c PDA@PMAA-1。 d PDA@PMAA-2。 e PDA@PMAA-4。 f PDA@PMAA-6

由于 MAA 具有 pH 响应性，因此可以推断出 PDA@PMAA 纳米球也具有 pH 敏感性。如图 3 所示，以 PDA@PMAA-1 纳米颗粒为例，研究了 PMAA 涂层纳米颗粒的流体动力学尺寸的 pH 依赖性。可以看出，在pH8.5的磷酸盐缓冲液中，PDA@PMAA-1纳米颗粒的流体动力学直径约为240 nm；而在 pH 3.0 的酸性环境中，它们的流体动力学尺寸大大缩小至约150 纳米。由于 PMAA 聚合物链在高 pH 值下高度电离，聚合物链之间的强静电排斥导致流体力学尺寸增大，而在低 pH 值下，PMAA 链的低电离度导致尺寸缩小 [30]。由于海绵状聚合物层的塌陷可以促进药物释放，因此 pH 响应性 PDA@PMAA 纳米颗粒在肿瘤细胞（pH 低于 6.5）中控制药物释放方面表现出巨大潜力。 PDA@PMAA 纳米粒子的化学结构通过傅里叶变换红外（FTIR）光谱表征（图 4）。在BAC和PDA@PMAA纳米粒子的光谱中，谱带出现在1650和1550 cm ⁻¹ 归因于 BAC 的典型酰胺 I 和 II 带，表明交联剂 BAC 已成功引入复合纳米颗粒 [25]。 1706 cm ⁻¹ 处的峰 属于PMAA中C=O基团的伸缩振动，除PDA纳米颗粒外，在PDA@PMAA纳米颗粒中可以清楚地看到，表明PMAA层成功包覆。

PDA@PMAA-1纳米颗粒在不同pH条件下磷酸盐缓冲液中的流体动力学直径

BAC交联剂、PDA纳米颗粒和PDA@PMAA纳米颗粒的FTIR光谱（从上到下）

PDA@PMAA 纳米粒子的光热效应

NIR 区域的吸光度强度是决定 PTC 试剂 PTC 能力的主要因素。为了探索 PDA@PMAA 纳米颗粒的光吸收能力，它们的紫外-可见光谱总结在图 5a 中。可以看出，每个样品在 600 到 1000 nm 的 NIR 区域都有明显的吸收。与 PDA@PMAA 相比，PDA 在同等质量浓度下在 808 nm 处具有最高吸收。 PDA@PMAA 纳米颗粒的吸光度随着 PMAA 壳厚度的减小而增加（从 PDA@PMAA-6 到 [email protected]）。 NIR 区域的强光吸收鼓励我们进一步研究 PDA@PMAA 的光热效应。如图5b所示，PDA和PDA@PMAA水分散体在100 μg/mL ^-1 浓度下的光热效应测定 用 5 W cm ⁻² 的 808 nm 激光照射 300 秒。纯水用作阴性对照。 PDA分散液温度升高41 ^° C 并且高于所有 PDA@PMAA 样品，这与其在 808 nm 处的最大吸收一致。 PDA@PMAA分散体的升温幅度可达17~33 ^° C随着PMAA壳厚度的降低（从PDA@PMAA-6到[email protected]），远高于纯水控制引起的（仅达到3.5 ^° C）。以往的研究表明，温度高于 55 ^° 的热疗 C在实体瘤的热消融中显示出很大的优势[31]。对比一系列PDA@PMAA纳米颗粒的最大温升，只有[email protected] (58 ^° C) 和 PDA@PMAA-1 (56 ^° C) 最高可达 55 ^° C. 考虑到PMAA外壳应具有一定的厚度以保证其载药量，本实验选用PDA@PMAA-1作为代表。

一 100 μg/mL ^-1 PDA和PDA@PMAA水分散体的紫外可见光谱 . b 100 μg/mL ⁻¹ PDA和PDA@PMAA水分散体的光热效应 通过激光照射（λ =808 nm, 5 W cm ⁻² )

体外药物释放

选择多柔比星（DOX）作为模型药物，以确认 PDA@PMAA-1 复合纳米颗粒在还原条件下释放包封药物的潜在能力。在理论载药量为 9.1 wt% 和聚合物浓度为 10 mg/mL ^-1 下将 DOX 负载到复合纳米颗粒中 ,最终载药量和包封率分别为5.1%和53.7%。这表明 DOX 可以有效地加载到聚合物网络中。还制备了载有 DOX 的 PDA 纳米粒子用于比较，其载有 DOX 的含量为 3.7%。 PDA@PMAA-1 纳米粒子较高的载药能力可能归因于 DOX 分子的氨基与 PMAA 链的羧基之间的强静电相互作用 [25]。鉴于此，PMAA外壳带有氧化还原可裂解的二硫键，预载药物将被触发以在还原条件下有效释放预载药物。考虑到微酸性的肿瘤微环境和细胞内（1-10 mM）和血浆（20-40 μM）之间GSH浓度的巨大差异，设计并使用pH7.4和5.5的磷酸盐缓冲液进行体外药物释放实验使用或不使用 10 mM GSH 来模拟肿瘤细胞和血流环境 [23, 32, 33]。如图 6 所示，药物在 24 小时内的释放量仅为 10.8%，表明 DOX 在 PDA@PMAA-1 纳米颗粒分散在生理条件下时稳定地保持在它们中。在 10 mM GSH 的存在下，检测到药物的快速释放，其中 DOX 的累积释放在 24 小时内约为 72.8%，这是由于还原环境中二硫键结合的 PMAA 壳的降解。然而，PDA 核心的结构在氧化还原响应退化后保持完整性（附加文件 1：图 S2）。此外，在含有 10 mM GSH 的 pH5.5 磷酸盐缓冲液中观察到 DOX 的突然释放（24 小时内约 87%），这是由于 PMAA 中的羧基在酸性条件下被质子化，这进一步导致了聚合物的塌陷网络。这些释放曲线暗示了 PDA@PMAA 纳米粒子在控制药物释放方面的有希望的特性，因为纳米粒子在血浆中表现出低药物泄漏，但在进入肿瘤细胞时快速释放药物。此外，在 pH7.4 的磷酸盐缓冲液中用 NIR 照射检测到负载 DOX 的 PDA@PMAA 纳米颗粒的药物缓慢释放（24 小时内约 13%），表明 PDA@PMAA 纳米颗粒在照射后保持结构完整性。与 PDA@PMAA-1 纳米颗粒相比，PDA@PMAA-1 纳米颗粒在 10 mM GSH 存在下的 PDA 纳米颗粒的释放行为显示出显着的低药物释放（24 小时内约 30%）（附加文件 1：图 S1）。 PDA和PDA@PMAA纳米粒子释放行为的巨大差异表明，通过二硫键交联的可降解聚合物壳的引入导致了氧化还原触发的药物有效释放。

PDA@PMAA-1 纳米粒子在 37 ^° 下的 DOX 释放曲线 C 在 7.4 磷酸盐缓冲液 (○) 中，在具有 NIR 激光照射的 7.4 磷酸盐缓冲液中（□，在含有 10 mM GSH 的 7.4 磷酸盐缓冲液中（红色圆圈），或在含有 10 mM GSH 的 5.5 磷酸盐缓冲液中（绿色圆圈）

细胞检测

针对 A549 细胞系进一步研究了负载 DOX 的 PDA@PMAA 纳米颗粒的细胞摄取和细胞内药物释放。如图 7 所示，孵育 1 小时后，可以在细胞质中观察到 DOX 的红色荧光，表明纳米颗粒对肿瘤细胞的快速内化。孵育4小时后，在整个细胞质和细胞核中观察到强烈的红色荧光。这表明更多的纳米颗粒被细胞内吞并通过聚合物壳的降解在肿瘤细胞的还原环境中有效地释放DOX。

用载有 DOX 的 PDA@PMAA 纳米粒子培养的 A549 细胞的 CLSM 图像（a ) 1 小时和 (b ) 4 小时。在每一行中，从左到右分别显示了微分干涉对比显微图像、荧光图像和叠加图像。 （比例尺，50 μm）

为了评估PDA@PMAA的生物相容性，选择典型的正常细胞（HEK-293T细胞）进行MTT法细胞活力测试。如图 8 所示，空白 PDA@PMAA-1 纳米颗粒在 0.1-100 μg/mL ^-1 的较宽浓度范围内未检测到明显的细胞毒性 ，表明 PDA@PMAA-1 纳米粒子良好的生物相容性，确保了它们在生物医学领域的应用。接下来，测量作为空白或载有 DOX 的 PDA@PMAA-1 纳米粒子的孵育浓度的函数对 A549 细胞（肿瘤细胞）的细胞活力，并将每组细分为有或没有 NIR 激光照射的组（图 9） ）。对于没有激光的空白 PDA@PMAA-1 组几乎没有观察到对细胞活力的影响，表明空白复合纳米粒子没有细胞毒性。 5 W cm ⁻² 后 近红外激光照射300 s，空白PDA@PMAA-1组细胞活力明显下降，100 μg mL ^-1 浓度杀死~ 54.3%的细胞 .结果表明，这些 PDA@PMAA-1 纳米颗粒通过 NIR 辐射诱导的高热对 A549 细胞具有细胞毒性。对于负载 DOX 的组，负载 DOX 的 PDA@PMAA-1 纳米颗粒以剂量响应方式显示细胞活力降低，其功效与游离 DOX 相似，表明药物从二硫键交联的 PMAA 中完全释放贝壳。对于由负载 DOX 的 PDA@PMAA-1 纳米粒子和 NIR 激光照射处理的细胞，与未照射组相比，细胞活力显示出更深的下降，尤其是在高药物剂量下。例如，当细胞用 100 μg mL ^-1 装载 DOX 的 PDA@PMAA-1（含 5 μg mL ⁻¹ DOX)，细胞活力降低至约 15.7%，远低于在相同剂量纳米粒子下单独光热 (~ 54.3%) 或化学疗法 (~ 38.1%) 治疗。值得注意的是，负载 DOX 的 PDA@PMAA-1 在短期近红外激光照射下的 50% 细胞抑制（IC50）值确定为 2 μg mL ^-1 ，远低于游离 DOX (6.3 μg mL ⁻¹ ）。这表明负载 DOX 的 PDA@PMAA 纳米粒子的化学光热疗法表现出协同效应，这可能是由于 DOX 在较高温度下的细胞毒性增强 [34, 35]。相比之下，游离 DOX 与 NIR 激光组没有表现出类似的协同效应，因为没有由 NIR 激光照射引起的局部热疗。 Calcein-AM（绿色，活细胞）染色细胞处理后的荧光图像显示，在近红外激光照射下，负载DOX的PDA@PMAA纳米颗粒处理的活细胞数量明显少于其他组，进一步证实了协同抗肿瘤作用加载 DOX 的 PDA@PMAA 纳米粒子在 NIR 光照射下的效果（图 10）。受益于化学-光热联合治疗的积极协同效应，它可以用较低的细胞毒药物剂量达到相同的杀瘤效果，从而避免了高剂量对正常组织的严重副作用。综上所述，上述数据表明这些PDA@PMAA纳米颗粒在细胞内还原条件下可以有效释放药物，并在化学光热联合治疗中显示出协同杀伤肿瘤细胞的作用，显示出其在癌症治疗中的巨大潜力。

HEK-293细胞暴露于空白PDA@PMAA-1纳米颗粒24 h的细胞活力

用不同浓度的游离 DOX、PDA@PMAA-1 纳米颗粒和负载 DOX 的 PDA@PMAA-1 纳米颗粒处理的 A549 细胞的细胞活力（λ =808 nm, 5 W cm ⁻² ) 300 秒

用 PBS、PDA@PMAA-1 纳米颗粒、负载 DOX 的 PDA@PMAA-1 纳米颗粒和游离 DOX 处理的活 A549 细胞的共聚焦荧光图像，有或没有 NIR 激光照射（λ =808 nm, 5 W cm ⁻² ) 300 秒。活细胞用 Calcein-AM（绿色）染色。比例尺为 50 μm

结论

通过蒸馏-沉淀聚合在PDA纳米颗粒上涂覆二硫化物交联的PMAA层，合成了多功能核壳PDA@PMAA复合纳米颗粒。复合纳米粒子表现出优异的光热转换效果和 PMAA 层的氧化还原不稳定降解。对于典型样品 PDA@PDA@PMAA-1，PDA@PMAA 分散体的温度增加了 31 ^° C 浓度为 100 μg mL ^-1 用 5 W cm ⁻² 的 808 nm 激光照射 300 秒。 The DOX-loaded PDA@PMAA-1 nanoparticles were stable under the physiological environment with low leakage of DOX (10.8% in 24 h), while a rapid and full release of DOX was triggered in the reducing and weakening acidic condition (pH5.5 + 10 mM GSH). The cell viability of A549 cells treated with PDA@PMAA-1 nanoparticles under NIR irradiation was reduced significantly to about 15.7% at relatively low equivalent drug concentration (5 μg mL ⁻¹ ), which was much lower than photothermal (~ 54.3%) or chemotherapy (~ 38.1%) treatment alone under the same dose of nanoparticles and drugs. So the DOX-loaded composite nanoparticles realized a synergistic inhibition effect against cancer cells by the combination of photothermal therapy and traditional chemotherapy. This work demonstrated the feasibility of such composite nanoparticles to be a powerful platform for controlled drug delivery and could be exploited as combined chemo-photothermal therapy with improved therapeutic efficacy.

数据和材料的可用性

The datasets generated during and/or analyzed during the current study are available from the corresponding author on request.

缩写

AIBN：

2,2-Azobisisobutyronitrile

BAC:

N,N' -bis(acryloyl)cystamine

DA-HCl:

Dopamine hydrochloride

DLS：

动态光散射

DMEM：

Dulbecco’s modified Eagle’s medium

DMSO：

二甲亚砜

DOX:

Doxorubicin

FBS：

胎牛血清

FT-IR：

傅里叶变换红外

GSH：

谷胱甘肽

MAA:

Methacrylic acid

近红外：

近红外

PDA:

Polydopamine

PMAA:

Poly(methacrylic acid)

PTC:

Photothermal conversion agents

PTT：

光热疗法

TEM：

透射电子显微镜