药物递送和磁性纳米粒子的发表趋势

介绍

如今，纳米级结构被广泛提出并吸引了许多研究人员的关注，用于细胞生物学[1]。纳米技术的重大进步是这种吸引力的原因。在药理学领域的各种问题之间，开发有益的药物递送系统是重要的关键因素之一 [2]。主要关注点集中在提高药物递送效率上，这通常表现为低中断、可持续性以及准确和精确的靶向递送控制 [3]。

在过去的几十年中，已经研究了基于使用磁性纳米粒子的磁性行为的药物递送系统，并且在该领域已经完成了多种类型的研究[4,5,6,7]。关于药物递送系统的最新研究，已经提出了许多方法。碳基纳米管 (CNT) 是一种将药物转运到人体内部目标位置的新方法，该位置由蛋白质和肽功能化。关于功能化碳纳米管的低毒性和高生物相容性，它们被广泛用于许多纳米生物技术应用中 [3]。除了纳米载体方法，一些研究人员还使用裸纳米粒子作为检测脑部疾病的新方法。他们通过血脑屏障 [8,9,10] 穿过裸纳米颗粒到达大脑，并且关于癫痫区域的磁性行为，磁性纳米颗粒聚集在限定区域 [11]。这项文献计量研究调查了纳米粒子领域的公共趋势，仅限于药物递送和磁性纳米粒子的文献。

文献计量学是指对个人、机构和国家[12] 评估研究生产力的统计方法的实施。文献计量学基于各种指标来衡量学术表现，例如出版物数量、引用次数和每年的平均引用次数 [13]。文献计量分析的结果可以揭示加强研究领域研究贡献的因素，并指导学者进行有影响力的研究[14]。

文献计量研究分析研究生产力 [15]、高被引出版物 [16]、各国学术产出 [17]、科学活动评估 [18]、关键词选择对引用的影响 [19]、社交媒体对研究影响的影响 [ 20、21、22]、国际合作 [23、24]，以及提高研究的知名度和影响力 [25、26]，并比较特定研究领域、团体或机构的相对科学贡献 [27]。高被引或高被引论文被定义为在一定时期内获得最高引用次数的论文[28]。在过去的十年中，人们对使用高被引论文作为研究评估的指标产生了兴趣 [29]。有限的文献计量研究已经对纳米粒子的发表模式进行了调查，特别是“磁性纳米粒子”和“药物递送”。在 Web of Science 数据库中搜索纳米粒子领域的所有文献计量出版物，可以找到七篇文献 [30,31,32,33,34,35,36]。只有一项研究 [30] 评估了纳米粒子领域药物递送的科学文献，该研究仅限于 1974-2015 年。因此，需要对“纳米粒子”进行全面和最新的文献计量研究。本文报告了使用文献计量方法来分析 1980-2017 年期间纳米粒子标题出版物的生产力和发展。

基于 Web 的引文数据库，例如 Scopus 和 Web of Science (WoS)，经常用于导出文献计量数据 [37]。由于 WoS 是最古老的引文数据库，它具有可追溯到 1900 年的文献计量数据的强大覆盖[38]。 Web of Sciences 核心合集（作为 WoS 的一部分）是一个领先的数据库，拥有高质量的多学科研究信息，由科学信息研究所 (ISI)，也称为汤森路透 [13] 订阅。

文献计量学不能替代定性同行评估。因此，应谨慎使用它来评估学术成果 [39]。因此，除了文献计量研究之外的定性分析将更深入地了解学术成果 [40]。因此，在本研究中，考虑了近年来在纳米粒子领域发表的文献的增长趋势。 Web of Science 数据库用于对 1980-2017 年期间纳米粒子研究参考进行文献计量分析。然而，第一篇关于药物传递和磁性纳米粒子的文章发表于 2003 年。本文的主要目标是识别和分析纳米粒子领域研究的高被引论文，为未来的研究寻找途径。对药物递送和磁性纳米粒子的高被引论文的定量和定性分析给出了对当前研究的总体看法和未来研究的指导方针。根据出版年份、作者、出版物、关键词和国家等术语绘制变体条形图，以提供更多见解。目的是展示近年来纳米粒子研究领域的研究现状。

方法论

数据于 2017 年 10 月 17 日从 Web of Science 核心合集数据库中收集。所有 Web of Science 核心合集引文索引包括 Science Citation Index Expanded、社会科学引文索引、艺术与人文引文索引、新兴资源引文索引和相关会议在文献标题中搜索“Nanoparticle*”时检索会议录引文索引。结果由文档主题中的“磁性纳米粒子*”和“药物递送”提炼。收集了由 2066 篇文献组成的结果，其中包括出版年份和 2017 年 10 月 17 日之间的所有文献计量数据。为了比较从 SCOPUS 和 WoS 数据库收集的数据之间的差异，研究人员在 SCOPUS 数据库上运行 (TITLE (“Nanoparticle*”)) AND (TITLE-ABS-KEY (“Magnetic Nanoparticle*” AND “Drug delivery”)）搜索找到 1368 个文档。因此，WoS数据库更加全面，最终分析是在WoS数据集上进行的。

收集最终数据后，使用名为 VoSViewer (http://www.vosviewer.com/) 的网络可视化软件根据每个分组颜色代码演示出版物输出。 VOSViewer 中的缩写“VOS”代表“相似性可视化”[41]。 VOSviewer 是一个计算机程序，它根据文档的标题和摘要中的文本绘制基于相关距离的地图和聚类关键字[42]。有许多用于绘图和可视化的软件，例如 BibTechMon、Bibexcel、CiteSpaceII、CoPalRed、IN-SPIRE、Leydesdorff's Software、Network Workbench Tool、Sci2 Tool、Vantage Point 和 VOS Viewer [43]。 VOSviewer 就是其中之一，专门用于文献计量地图、科学研究和图形表示。

为了分析该研究领域的学术成果，使用了一种名为 HAMMER 的基于网络的软件。 HAMMER 是一个基于 Web 的服务器，用于自动化文献研究脚本的网络分析 [44]。在文献质量分析中，对每年被引用次数最多的前100篇文献进行了调查。 42篇研究论文和57篇综述论文位于高被引率文献的前列。本研究对42篇研究论文进行了定性分析。

为了绘制基于纳米粒子的研究领域的当前子主题，尤其是药物递送和磁性纳米粒子，绘制了数据表以识别 2 维中的所有 42 个参考文献。首先，对这些研究的重点对象进行单独调查，第二个维度是这些文献中应用的研究方法。数据是通过关注文章文本而产生的，尤其是摘要部分。这组引用最多的参考文献的结果确定了未来研究的空缺。

结果与讨论

出版年份分析

图 1 显示了 2003 年至 2017 年上半年已发表文章的分配。不同部分的出版物数量不同。如图 1 所示，2003-2012 年期间，论文数量逐渐增长，呈曲线上升趋势，从 2003 年的 5 篇增加到 2012 年的约 171 篇。2013 年左右迅速上升至约 253 篇当年出版。我们可以看到2014年罕见的减少，从253篇下降到245篇。但之后，2015年的减少得到了补偿，发表的文章数量达到了近291篇。这个数量占所有发表文章的14%在任何时候。

发表年限按发表文章数排序

作者分析

如图 2 所示，最活跃的作者是 Alexiou C，他在纳米粒子领域的 2066 篇文章中参与了超过 22 篇。如此庞大的出版物数量始终占出版物的 1% 以上。表 1 列出了前 10 位作者及其文章数。 Yang VC、David AE 和 Akbarzadeh A 等作者参与了多达 18 篇文章，Gunduz U 参与了 17 篇与药物递送和纳米粒子相关的出版物。它们出现在表 1 的第二行到第五行。根据我们的研究，Zhang Y 和 Lyer S 等高产作者最多发表了 15 篇关于纳米粒子的文章。图 3 显示了世界上被引用次数最多的作者 AK Gupta，其文章引用次数最高，但差异很大。他的论文通常是关于粒子的窄尺寸，这导致它们具有奇妙的均匀物理和化学特性 [45] 以及它们现在用于不同生物医学应用的方式 [46]。从图中可以看出，张 MQ、Duguet E、Yang VC 和 Jin Xie 前瞻性地获得了仅次于 AK Gupta 教授的引用次数。

发表文章数的重要作者

文章引用次数重要的作者

出版物分析

在图 4 中，Journal of Nanoscience and Nanotechnology [16] 在纳米粒子领域发表了超过 65 篇文章，发表的文章最多。在 Biomaterials 上发表了近 62 篇文章。该期刊是被引用次数最多的期刊，总引用次数为 10,000 次。来自荷兰的 Journal of Magnetism and Magnetic Materials 以大约 60 篇文章在最受欢迎的出版物中排名第三。德国期刊 Small 和 ACS Nano 以及 Advanced drug delivery review 以约 3000 次引用位居榜首。

重要出版物及其数据集中的文章数量及其引用

关键词分析

分析不同的关键词有助于研究人员探索主导研究课题。引用次数最多的前 10 个关键词如图 5 所示。“Magnetic Nanoparticles”一词出现超过 475 次，被引用次数约为 16,000 次。第二个常见的搜索关键词是“Drug Delivery”，使用次数刚刚超过 300 次，提及次数超过 20,000 次。总之，我们研究领域中最流行的关键词，如图 5 所示，是药物输送、磁性纳米粒子、MRI、热疗、氧化铁、纳米粒子、表面改性、磁性纳米粒子、磁共振成像和细胞标记，引用自 20,000到 4000 次。 siRNA、介孔二氧化硅、基因传递、多功能等词是被引用最少的词，被引次数少于2000次。

提及的重要关键词及其引用次数

国家分析

图 6 给出了全球纳米粒子研究的完整图景。该重新分区指南提供了如此重要的数据，供分析师发现他们应该开始工作或建立一些合作的地方。研究表明，2066 篇论文发表于 73 个国家。该领域发表论文数量排名前10位的国家如表2所示，占所有出版物的87.71%。与其他国家相比，美国、中国、印度和伊朗的出版物数量最多。日本作为发达国家，一直没有关注这个分支，但意大利、台湾、法国等国家分别在第八、九、十排闪耀。德国在纳米粒子的2066篇论文中发表了123篇，排名第五。韩国和西班牙均占总发表量的5.3%，分列第六和第七位。

按发表文章数排序的国家

前 100 篇被引论文

本研究对2066篇文献进行了定量分析。按照每年被引次数排序，可以了解到每年被引用超过100次的论文只有7篇。将阈值设置为每年 21 次引用会导致前 100 篇论文。根据 [47,48,49,50] 论文，通常会分析每年引用次数最多的前 100 名。本次分析将重点分析纳米粒子领域的Top 100期刊、Top相关关键词、Top国家和顶级子研究领域。之后，读者可以在开始研究之前从关键词和研究领域中进行选择，以实现每年的大量引用。这种分析的另一个好处是可以确定哪个期刊更适合提交基于纳米粒子的文章或评论论文。

与同一领域的文章相比，大多数评论论文每年获得的引用次数更高 [20]。评论论文讨论研究背景，并让读者大致了解他/她应该在这方面进一步做什么；这是使用评论论文而不是引用次数增加的文章的原因之一。引用/年比率最高的前 100 篇论文的文档类型为 42% 的文章，57 篇评论论文，并且只有 1 篇评论论文来自书籍章节。在本研究中，我们将分别基于 100 篇高被引论文和 42 篇高被引文章对数据进行定量和定性分析。

定量分析

Top 100 被引论文关键词分析

定量分析中最重要的因素之一是关键字分析。这些前 100 篇论文中使用了 457 个不同的关键字。图 7 中的图表显示了关键词的流行度，关键词在前 100 名/年的引文中重复 5 次以上。如图所示，Drug-Delivery 和 Magnetic Nanoparticles 这两个关键词在其他 455 个关键词中最受欢迎，分别重复了 47 次和 46 次。氧化铁纳米粒子在100篇论文中出现37次，位居第三。

关键词按发表文章数排序

最近，利用磁性纳米粒子已成为客观的药物递送技术[51]。此外，氧化铁纳米颗粒具有超顺磁特性，可作为药物输送载体用于 MRI 监测，靶向脑肿瘤或乳腺癌 [52,53,54]。总而言之，这三个关键字相互交织并一起位于最常用关键字列表的顶部。 In-VIVO 和 Biomedical Applications 包含在相当多的论文中，分别为 28 和 24。对比剂、超顺磁性纳米粒子、In-VITRO、Quantum Dots是100篇被引用次数最多的论文中，热度几乎相同的关键词，从16篇到13篇。

如今，健康是我们生活中最重要的因素，任何与健康相关的问题，如用于治疗效果的药物组合方法或任何基于纳米粒子的生物疾病治疗都是令人感兴趣的 [55]。药物递送在所有论文的关键词中和前 100 篇/年论文中的关键词中排名第一。关键词磁性纳米粒子在两个排名中均位居第二（表 3）。原因是通过磁性纳米粒子的各种应用的普及，例如增强 MRI 数据和组织工程方法，修改药物输送以及癌症诊断 [56]。氧化铁纳米颗粒因其在医学和生物医学应用中的有用利用而排名第三。 IO纳米粒子作为一种环保无毒的材料，具有超顺磁特性和生物医学应用，目前正在帮助世界[57, 58]。

前 100 篇/年论文中的第 4 和第 5 个关键词在所有论文的列中排名发生了变化。这意味着，尽管与 In-VIVO 实验相比，生物医学应用更有用，但前 100 篇被引用论文使用关键字 In-VIVO 的次数超过了 Biomedical Applications。由于 In-VIVO 更受限制，并且它有自己的生物医学应用，换句话说，Biomedical Applications 包含子主题，例如 In-VIVO，前 100 篇/年的引用论文更多地关注称为 In-VIVO 的特定领域，而不是生物医学应用.

这种比较的一个有趣点是关键字对比剂。特定的造影剂可用于 MRI、超声检查或 X 射线检查 [59]。理想的未来医学成像，作为造影剂的应用，是实现无副作用的治疗所必需的 [60]。因此，如今造影剂及其医学成像应用更加重要，常规研究和与它们相关的论文将被引用更多，而不是主题为“癌症”的论文。排名第 3 的超顺磁性纳米粒子，如 IO 纳米粒子，用于各种生物医学应用。这是一个相当普遍的研究课题，在前 100 篇被引论文排名中排名第七，在所有论文排名中排名第 12

In-VIVO关键词在论文总数排名中紧随其后，但在前100名排行榜中，In-VIVO和In-VITRO之间有3个主题。总体而言，与 IN-VITRO 相比，In-VIVO 实验的好处在于，研究人员能够发现对自然栖息地中的生活目标的影响，并且即将获得的结果将是准确的 [61]。这也是目前In-VIVO研究成为高被引研究之一的原因。

Top 100 被引论文研究领域分析

在本次分析中，我们将基于 100 篇高被引论文的数据进行分析，并将 100 篇高被引论文中的研究领域排名与所有论文中的研究领域进行比较。前 100 名最佳引用论文和所有论文中分别使用了 13 和 37 个不同的研究主题。图 8 中的图表显示了该研究领域的流行度、研究领域的声誉，在前 100 名/年被引用的论文中。在 100 篇论文中，包括 42 篇文章和 57 篇评论论文以及对一本书章节的评论，最常见的研究领域是“化学”。 “材料科学”实际上是第二受欢迎的研究领域，只有一篇论文略有不同。

研究领域按发表文章数排序

纳米粒子在化学中有多种应用，例如，它们被用作催化剂以增强化学反应，通过化学反应作为工业水污染物去除剂等[62]。因此，这些不同的研究使化学成为第一名，并且在化学领域研究了 48 篇与纳米粒子相关的高被引论文 [共 100 篇]。分析认为，化学论文的作者不仅是单一化学领域的专家，而且是生物医学工程、分子遗传学与微生物学、物理学、放射诊断学等不同学科领域的不同作者。材料科学研究课题也存在同样的模式。令人惊讶的是，只有少数作为教授的作者在材料科学系工作。撰写此类材料科学领域的论文，需要汇集医学物理、生物科学、物理、化学和生物化学、放射学、药学等领域具有不同专业知识的作者。

100篇论文中有34篇研究了科学与技术-其他主题。通过分析作者的地址，发现该研究领域中的“其他主题”一词主要是指生物工程、生物医学工程和微电子等领域。物理学、药理学和药学以及工程学分别在 100 篇被引用最多的论文中被使用了 21、17 和 15 次。如图 8 所示，化学、材料科学和科学技术似乎真的与纳米粒子有关。最近，与物理学、药学或工程学相比，它们是更具争议性的话题。

如上所述，要想获得高引用，前 100 篇论文的关键目标是在多学科领域进行研究，而不仅仅是在纯物理、药学甚至工程领域进行研究。表 4 比较了研究领域在 100 篇高被引论文中的排名和所有论文中的排名。总体而言，化学和材料科学等研究课题处于同一水平，不知何故，它们会在排行榜中互换位置。其他领域，例如物理学、药理学和药学、工程和生物技术以及应用微生物学在这两项分析中的排名相同。

Top 100 被引论文中的期刊分析

期刊在前 100 篇被引用最多的论文中的声誉如图 9 所示。条形图显示了在纳米粒子领域的前 100 篇被引用最多的论文中至少发表了 2 篇论文的著名期刊。与其他期刊相比，Biomaterials 期刊发表的论文最多。很明显，这个期刊更适合相关论文获得高年引用率。 《Small of Small》杂志是本次研究中排名第二的期刊，在前 100 名被引列表中发表了 7 篇论文。 Accounts of Chemical Research 期刊和 Advanced Drug Delivery Reviews 期刊紧随其后，在该领域发表的论文数量较少。

按发表论文数排序的期刊（最少使用两次的期刊）

在此阶段，将上述期刊与所有基于纳米粒子的参考文献中发表最多论文的期刊进行比较。从表5中可以看出，Biomaterials期刊仍然是最好的，它被认为是纳米粒子领域发表文章数量第二多的期刊。令人惊讶的是，其他期刊的排名完全不同。一般来说，纳米粒子领域论文被引用次数最多的期刊并不是所有文献中使用率最高的前10种期刊。因此，在纳米粒子、药物递送或磁性纳米粒子领域寻找合适的期刊投稿时必须考虑这个问题。

定性分析

在本研究中，我们将基于 42 篇引用最多的文章以定性方式分析数据。其思路是了解纳米粒子中研究最多的重要课题，或取得进展的最少使用的课题（见表6）。

纳米粒子研究课题

该分析致力于讨论纳米粒子研究的材料、药物输送、治疗和诊断、涂层、靶向和成像观点。本研究考虑了最常用的主题及其子主题。在我们的数据集中，前 42 篇引用最多的文章列表中的大多数文章都集中在超顺磁性氧化铁纳米粒子上。这种材料通常用作具有磁性的纳米颗粒，也称为磁性纳米颗粒、超顺磁性纳米颗粒或氧化铁纳米颗粒。一半基于磁性纳米粒子的文章一直使用磁共振成像作为其成像过程。只有一篇文章使用了治疗性 MNP [63]。

多功能介孔纳米粒子是第二受欢迎的材料，在一些参考文献中有时与磁性纳米粒子重叠[64,65,66,67,68]。在 42 篇被引用最多的文章中，银仅被用作纳米粒子材料一次。基于银纳米颗粒的物品有其独特的药物递送方式，即使用荧光成像的基于壳聚糖纳米载体 (NC) 的递送。它已与磁性纳米粒子和多功能介孔纳米粒子一起用于癌症治疗[69]。

药物递送是纳米粒子研究中的一项流行研究。诸如靶向抗癌药物、向癌细胞递送药物或控释药物递送等子主题已分配了我们数据库文章主题的四分之一以上。发现很少有一项研究基于癌症的热疗或化疗 [70]，其他癌症治疗文章也研究了控释药物递送或磁共振成像或什至两者对癌症治疗的帮助。 2009年至2011年发表的文章中使用了荧光成像和近红外荧光成像方法。这证明了该方法取得了进步，近年来其年被引率正在下降。

在对包覆纳米粒子的所有不同研究和实验中，包覆超顺磁性氧化铁纳米粒子已成为著名。令人感兴趣的是，与其他类型不同，涂层超顺磁性氧化铁都没有使用过 MRI 成像。

Methods of Nanoparticles Studies

The analysis of variant methods used by 42 top-cited articles shows the use of either common or particular different methods of nanoparticle-based studies. Each popular method has been utilised in 5 to as low as 1 article among all 42 top-cited articles. Methods such as hydrothermal methods, coprecipitational method, modified solvent method, quantitative analysis, decomposition method, water-based method, solvothermal method, hetero-interparticle coalescence strategy, thermodynamic modelling, film hydration method, and solid-phase biopanning methods are used in this set of papers.

Hydrothermal methods are quite popular using superparamagnetic iron oxide nanoparticles. Solvothermal methods are considered hydrothermal where the solvent is water. There are researches done by both hydrothermal and solvothermal methods based on superparamagnetic iron oxide nanoparticles [67, 71]. Modified solvent methods along with solvothermal methods are applied in recent experiments [70,71,72,73].

In this study, 42 references with the highest citation/year rate on nanoparticles were reviewed. Most of the references have nominated superparamagnetic iron oxide nanoparticles as the nanoparticles’ materials, followed by a few references focusing on targeting anticancer drugs or drug delivery for cancer therapy. A certain number of articles have been using magnetic resonance imaging, following a few considered fluorescence imaging, near-infrared fluorescence imaging, molecular-targeted imaging, and positron emission tomography as their imaging agents. In general, references’ arrangement has a connection with a wide scope of research goals. Nevertheless, the techniques used for nanoparticle-based researches are just divided into a few.

The limitation of this study is collecting data from the Web of Science Core Collection based on title search for “Nanoparticle*” with “Magnetic Nanoparticle*”, and “Drug delivery” in the topic. Therefore, documents in other databases such as SCOPUS were not considered. Although, the number of documents in the WoS database is higher than that in the SCOPUS database in this research area. There might be some relevant articles which talk about “Nanoparticle”, but the word “Nanoparticle” is not in the title of the paper. Such papers and also low-cited documents were not included in the quantitative and qualitative analysis. One of the merits of this study is to encourage the researchers to start their research in multidisciplinary zones and not just in pure physics, pharmacy, or even engineering alone. The 42 top-cited documents which were analysed qualitatively give an insight into the drug delivery and magnetic nanoparticles research area.

Conclusions

In summary, an extensive bibliometric analysis of nanoparticles-based research documents was made with the help of the Web of Science database. Nanoparticle-based researches were characterised quantitatively and qualitatively from 2003 to 2017. The result shows an increase in the number of articles published during these years. Researchers from the USA and China contributed most of the publications. Analysis of keywords shows the stressed points in nanoparticle research field which guides to a direct and inform future. Chemistry and material science research areas are the most common areas using nanoparticles. The key factor for this success is researching in multidisciplinary zones and not just in pure physics or pharmacy or even engineering.

缩写

ISI:

Institute of Scientific Information

ACS:

American Chemical Society

CNTs:

Carbon-based nanotubes

IO nanoparticles:

Iron oxide nanoparticles

MNP：

磁性纳米粒子

MRI:

Magnetic resonance imaging

NC：

Nanocarrier

NSET:

National Society for Earthquake Technology

siRNA:

Small interfering RNA

VOS:

Visualisation of similarities

WoS:

Web of Science