PEG化脂质体提升布法林溶解度、药代动力学及胶质瘤细胞毒性

摘要

布法林是从蟾酥中提取的心苷类化合物，具有强心、抗病毒、免疫调节和抗肿瘤活性，但其疏水性限制了全身给药。本研究利用FDA认可的辅料制备PEG化脂质体包裹布法林，对比非PEG化脂质体和游离药物的理化性质、体外疗效及体内药代动力学。两种脂质体粒径均一（非PEG化127.6±3.6 nm，PEG化155.0±8.5 nm），包封率均超76%，表面电荷分别为+2.2 mV和-18.0 mV。PEG化脂质体体外释放较慢，在大鼠体内显著延长血浆半衰期（87.8 min vs 游离药40.5 min），AUC增加5.5倍。U251胶质瘤细胞毒性实验显示PEG化脂质体杀伤效果优于游离布法林。结果表明PEG化脂质体显著改善布法林水溶性、生物利用度和抗肿瘤疗效，是胶质瘤给药的潜在平台。

研究背景

胶质瘤因血脑屏障和多药耐药极难治疗。布法林虽具多重药理活性，但水溶性差、清除快。脂质体封装可提高溶解度、保护药物并促进穿透血脑屏障，但普通脂质体易被调理素化清除。PEG修饰提供空间位阻屏蔽，延长循环时间。本研究系统比较游离布法林、非PEG化及PEG化脂质体静脉给药后的药代动力学，填补了该领域空白。

材料与方法

脂质体制备

采用薄膜分散-高压均质法（500 bar, 35°C, 10次循环）制备脂质体。非PEG化处方：布法林:胆固醇:大豆磷脂=10:30:60（摩尔比）；PEG化处方加入DSPE-PEG2000（5 mol%），比例为10:30:55:5。挤出两次（0.2 μm聚碳酸酯膜）制备单层囊泡。

表征与实验

动态光散射测粒径和Zeta电位，透射电镜观察形貌，HPLC测定包封率。稳定性考察4°C下90天粒径、电位及药物泄漏。透析法（30 kDa MWCO，PBS pH7.4+10% FCS，37°C）考察体外释放。MTT法检测U251、U87细胞毒性。大鼠静脉给药0.5 mg/kg，采血至10 h，HPLC定浓，非室区模型分析药代参数。